白芍总苷胶囊联合强的松治疗原发免疫性血小板减少症临床观察*

操儒森 曾英坚 樊启辉 刘 凡 吴 滢

原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia,ITP)，既往称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病。以育龄女性及60岁以上老年人多发[1]。临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可发生内脏出血或颅内出血。主要发病机制为免疫介导的血小板破坏增多及生成减少。根据血小板减少的持续时间和治疗效果，ITP可分为新诊断ITP、持续性、慢性、重症及难治性ITP[2]，成人多为慢性型。慢性ITP的一线治疗仍为糖皮质激素，但只有10%～20%的患者停药后能长期缓解，二线治疗有促血小板生成药物如艾曲波帕、罗米司亭等，利妥昔单抗及脾切除，其他二线药物有达那唑、硫唑嘌呤、环孢素、长春碱等，治疗效果均不理想或难以接受，很多患者求助于中药治疗。最新的研究表明，中药白芍的提取物白芍总苷(Total glucosides of paeony， TGP)具有抗炎和免疫调节等药理作用，可影响自身免疫性疾病的细胞免疫及体液免疫过程的多个环节，目前被广泛地运用于自身免疫性疾病的治疗[3]。为探究TGP对于慢性ITP治疗的效果，笔者近年来以TGP联合强的松治疗成人慢性ITP，收效明显，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取成人慢性ITP中医辨证为气阴两虚证患者40例，均为2018年1月—2019年8月在我院的住院或门诊患者，符合诊断标准，排除继发性血小板减少及骨髓病性血小板减少，且自愿参与本治疗观察。治疗前均行血常规、骨髓细胞学、骨髓巨核细胞计数、T细胞亚群、抗核抗体谱、抗瓜氨酸抗体、类风湿因子、乙肝标志、丙肝抗体、梅毒抗体及HIV抗体等检查。年龄18～58岁，血小板计数(10～29)×109/L；病程1～7年，平均3年；男性11例，女性29例。将40例患者随机分为2组，即治疗组及对照组各20例，2组在病程、年龄、病情严重度方面无统计学差异。

1.2 治疗方法治疗组以白芍总苷胶囊(宁波立华制药有限公司生产)600 mg 口服，3次/d，持续用药3个月；联合强的松1 mg/kg(体质量)，每天分2次口服，血小板达到或接近正常后渐减量(每周减5 mg至结束)，或用药28 d未达治疗标准者及时减量至停药。对照组单用强的松治疗，用法同治疗组。2组均以质子泵抑制剂口服以护胃治疗。用药期间停用其他一切影响疗效判断的药物。3个月后判断疗效。

1.3 观察指标对比治疗前后血小板计数(PLT)、骨髓巨核细胞计数、流式细胞仪检测CD4+、CD8+T细胞计数，治疗期间每2周查血小板1次直至用药3个月。

1.4 疗效断定标准参照《血液病诊断与疗效标准》张之南(第三版)ITP疗效判定标准：①显效：血小板恢复正常，无出血症状，持续3个月以上(持续2年以上无复发者为临床治愈)；②良效：血小板计数升至50×109/L以上，或较原水平上升30×109/L，无或少出血症状，持续3个月以上；③进步：血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上；④无效：血小板计数及出血症状无改善。以显效加良效计算总有效率。

1.5 统计学方法均数对比用t检验，等级资料对比用Ridit检验。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血小板计数比较见表1。

表1 2组患者治疗前后血小板(PLT)计数比较

2.2 2组患者治疗前后T细胞亚群、骨髓巨核细胞水平比较见表2。

表2 2组患者治疗前后CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数及巨核细胞计数比较 (例，

2.3 2组患者治疗后临床疗效比较见表3。

表3 2组患者治疗后临床疗效比较 (例，%)

3 讨论

ITP的发病与免疫密切相关，以前认为其是体液免疫异常性疾病，经典发病机制为血小板表面糖蛋白与自身血小板抗体结合形成复合体，主要在脾脏中与单核-巨噬细胞Fc受体结合，介导吞噬破坏血小板。目前认为血小板抗体也可攻击巨核细胞，抑制血小板生成。Qiu 等[4]通过小鼠模型证明血小板亦可通过免疫机制在肝脏中被清除。目前发现，细胞免疫也参与了ITP的发病过程，如细胞毒性CD8+T细胞可能在肝脏中破坏血小板，并在骨髓中影响巨核细胞血小板的生成[5]， 特别是调节性CD4+T细胞对整个免疫过程起重要调节作用，如Th1/Th2平衡漂移即二者比例失衡，以致Th1细胞分泌的炎性因子与Th2细胞分泌的抗炎因子失去平衡，从而导致ITP发病[6]，Nishimoto等[7]发现，在ITP的活动期，CD4+CD25+调节性T细胞数量减少并且功能不全，经过激素等治疗后，其数量上升，功能也得到恢复。

白芍总苷(TGP)是由中药白芍中提取的一组糖苷类物质，包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷等，主要活性成分为芍药苷，药理学研究发现，TGP对自身免疫过程的多个环节都存在调节作用，在鼠的自身免疫性葡萄膜炎模型中，以TGP干预治疗后，发现它能减少CD4+T细胞计数、增加CD8+T细胞计数，并能抑制Th1、Th2细胞的功能[8]。在另一个研究中，TGP能够显著促进Th2细胞的增生，从而调节辅助性T细胞亚群Th1/Th2的比例平衡，它还可作用于B细胞，抑制B细胞的增殖与分化，减少自身抗体的形成[9]。随着对TGP药理作用的认识不断深入，它在自身免疫性疾病中的运用也越来越多，近年来，已有学者将其用于慢性ITP治疗[10，11]，收效满意。本研究初步显示，TGP治疗慢性ITP可显著提升血小板数量，减少骨髓巨核细胞计数，大幅减少CD4+T细胞计数、轻度增加CD8+T细胞计数，从而调整T细胞亚群的紊乱，明显提高疗效。

总之，由于TGP在免疫方面重要的调节作用，在ITP的治疗方面有良好的应用前景。但是，目前对它的研究尚处在初步阶段，有关它对ITP免疫作用机制的很多方面有必要进一步展开研究。