四联疗法序贯半夏泻心汤治疗青年人Hp感染性CAG临床观察

丁雪菲 乔 楠 李 婷 滑永志 奚肇宏 夏军权△

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)是临床上常见的消化系统慢性病之一，自1978年世界卫生组织(WHO)专家会议将CAG列入胃癌前状态以来，对其的防治研究受到了世界各地消化学界的广泛重视。目前研究认为，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是CAG最重要的病因，Hp感染后可出现慢性非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎(萎缩、肠上皮化生)、异型增生及癌变。随着经济的发展，人们生活饮食习惯发生改变，以及幽门螺旋杆菌检查和胃镜检查的逐渐普及，使得青年人Hp感染性CAG的发病率、检出率逐年升高，严重影响患者的生活质量。但目前专门针对青年人Hp感染性CAG的临床研究较少。本研究采用铋剂四联疗法序贯中药汤剂半夏泻心汤加减治疗青年人Hp感染性CAG，观察临床疗效。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料抽取2018年2月—2019年6月于南京中医药大学附属中西医结合医院消化科就诊的青年人Hp感染性CAG患者68例，随机分为治疗组和对照组，每组34例。治疗组中男18例，女16例；平均年龄(37.26±4.69)岁；病程(6.29±3.18)个月。对照组中男19例，女15例；平均年龄(38.91±3.90)岁；病程(6.59±2.98)个月。2组年龄、性别以及病程等资料比较，差异不具有统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准西医诊断标准：内镜以及组织学诊断参考《2017年中国慢性胃炎共识意见》[1]中的诊断标准。经胃镜快速尿素酶试验或病理组织学或13C呼气试验确诊Hp感染。中医诊断标准：参照《2017年慢性萎缩性中医诊疗共识意见》[2]并结合患者的实际病情进行辨证。

1.3 纳入与排除标准纳入标准：年龄20～44岁，符合诊断标准，男女不限，自愿配合治疗，签署知情同意书。排除标准：病理诊断疑有癌变的患者；妊娠期、哺乳期或近期计划妊娠的妇女；患有精神疾病的患者；合并其他系统严重疾病或伴有感染的患者；其他不符合研究要求的患者。

1.4 治疗方法2组患者均予幽门螺杆菌铋剂四联疗法根除Hp治疗，药物包括奥美拉唑肠溶胶囊(常州四药制药有限公司，国药准字H10950086，规格20 mg/粒)，20 mg/次，2次/d(餐前)；胶体果胶铋胶囊(华北制药股份有限公司，国药准字H20058476，规格50 mg/粒)，150 mg/次，3次/d(餐前)；呋喃唑酮片(天津力生医药公司，国药准字H12020160，规格0.1 g/片)，0.1 g/次，3次/d(餐后)；阿莫西林胶囊(珠海联邦公司，国药准字H20003263，规格0.5 g/粒)，1.0 g/次，2次/d(餐后)，注：青霉素过敏者换服克拉霉素缓释片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20031041，规格0.5 g/片)，0.5 g/次，2次/d(餐后)，疗程2周。疗程结束4周后予复查13C呼气试验结果示阴性。对照组继续采用叶酸片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215，规格5 mg/片)和替普瑞酮胶囊(卫材(中国)药业有限公司，国药准字H20092656，规格50 mg/粒)口服，叶酸片用法：5 mg/次，3次/d，替普瑞酮用法：50 mg/次，3次/d。治疗组给予中药汤剂半夏泻心汤加减口服。半夏泻心汤加减：党参15 g，黄连3 g，黄芩6 g，法半夏6 g，干姜3 g，陈皮6 g，炙甘草6 g；其中湿热重者加白花蛇舌草15 g，薏苡仁15 g，苍术6 g；偏阳虚者加桂枝5 g，益智仁15 g；偏阴虚者加石斛15 g，北沙参15 g；兼有血瘀者加丹参15 g，莪术10 g；情志失调、肝气郁滞者加合欢花6 g，郁金10 g。水煎服，每日1剂，早晚分服，200 ml/包，2包/d。药物均由南京中医药大学附属中西医结合医院药房提供。疗程为6个月。记录治疗前后患者的症状体征及胃镜病理组织学结果。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分参照《2017年慢性萎缩性中西医结合诊疗共识意见》和《中药新药临床研究指导原则:试行》中“中药新药治疗慢性萎缩性胃炎的临床研究指导原则”[3]制定相关症状评分评价主症积分、次症积分。主要症状包括胃脘疼痛(胀痛、隐痛、刺痛、灼痛)、胀满、痞满，症状分为无、轻、中、重4级，分别记0、2、4、6分。次要症状包括嗳气、胃脘灼热感、少食、恶心呕吐、畏寒、反酸以及口中异味(口苦以及口臭等)，按照症状轻重分为无、轻、中、重，按照级别依次记 0、1、2、3分；肢体乏力、胸闷、痛处拒按、气短懒言、大便性状改变，无以上症状则为0分，有相关症状则为1分。比较治疗前后患者主症、次症以及总积分的改变。

1.5.2 临床疗效参照《2017年慢性萎缩性中西医结合诊疗共识意见》和《2017年中国慢性胃炎共识意见》中标准对患者疗效进行评估：治愈：典型症状以及体征消失，疗效指数超过95%；显效：基本症状、体征改善较明显，95%>疗效指数≥70%；有效：典型症状以及体征有一定程度改善，70%>疗效指数≥30%；无效：基本体征以及症状无任何改善甚至更加严重，疗效指数低于30%。疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.5.3 胃镜病理组织学疗效参照《2017年慢性萎缩性中西医结合诊疗共识意见》和《2017年中国慢性胃炎共识意见》制定疗效评价标准。2组患者治疗前后均行胃镜进行病理检查。疗效标准：治愈：炎症不再呈现活动征象，好转较明显且恢复至轻度，肠上皮化生、腺体萎缩以及异型增生症状完全消失；显效：炎症基本治愈，典型临床体征如腺体萎缩等显著减轻；有效：病变面积下降超过一半以上，炎症以及典型临床体征有一定程度改善；无效：相关检查显示没有任何改善。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者中医证候积分比较2组患者治疗前积分(主症、次症以及总积分)没有显著差异(P>0.05)。2组患者治疗后的中医证候积分包括主症积分、次症积分和总积分均明显降低(P<0.05)，其中治疗组次症以及总积分比对照组更低(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者中医证候积分比较 (例，

2.2 2组患者临床疗效比较治疗后，治疗组临床总有效率为91.18%，对照组临床总效率为70.59%，2组临床疗效比较差异具有统计学意义(P<0.05)，治疗组的临床疗效优于对照组。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 (例，%)

2.3 2组患者胃镜病理组织学疗效比较治疗后，治疗组的胃镜病理组织学总有效率为91.18%，对照组的胃镜病理组织学总有效率为79.41%，2组胃镜病理组织学疗效比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者胃镜病理组织学疗效比较 (例，%)

3 讨论

CAG是消化系统临床常见病，长期研究表明其与胃癌发病关系密切，WHO将其定为癌前病变。以往认为CAG的发病一般在中年以后，与年龄的增长成正比，是老年人的常见疾病。但目前CAG最新的共识意见指出Hp感染是CAG最重要的病因[2]。研究发现Hp感染可损伤胃黏膜屏障,通过影响细胞内信号传导通路,刺激上皮细胞增殖和修复,诱导上皮细胞恶性转化,是胃癌形成的重要因素[4]。随着环境的破坏、生活方式饮食结构的改变，以及尿素呼气试验、电子胃镜、快速尿素酶试验等检查手段的普及，青年人(WHO定义年龄分段15～44岁)中Hp感染性CAG发病比例逐年升高，且发病特点及病因病机方面与老年人有显著区别，因为其患病年龄较低，加之青年人生活节奏较快，工作压力大等因素，随着年龄的增长，远期癌变恶化风险较高，故其有更高的临床诊治价值。

目前西医上对CAG(包括青年人CAG)的治疗主要包括，Hp阳性者予根除Hp治疗，此外给予抑酸药、胃黏膜保护剂、促动力药、消化酶制剂、叶酸及维生素等，但未能从根本上逆转胃黏膜的萎缩。部分患者反复出现胃痛胃胀，同时伴随纳差乏力、口中异味、大便时干时稀等症状，有时西药难以奏效。众多学者期望从中医药领域寻求突破。临床研究表明中医对CAG的治疗积累了丰富的经验并获得了较好的疗效，不仅能显著改善患者的临床症状，还能够延缓患者胃部黏膜的萎缩速度，甚至完全改善患者的萎缩症状[5]。但目前的临床研究中，专门针对青年人Hp感染性CAG的研究较少。

中医并无CAG病名，一般根据症状将其归属于“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”等脾胃疾病范畴。早在《黄帝内经》中就有关于此类疾病的记载，如《灵枢·邪气脏腑病形》云：“胃病者，腹胀，胃脘当心而痛。”又如《素问·至真要大论》曰：“太阳之复,厥气上行……心胃生寒,胸膈不利,心痛痞满。”另外，对于病因病机，古典医学中也有所记载，如《脾胃论》言：“或饮食失节，寒温不适，所生之病，或溏泄无度，或心下痞闷，腹胁胀，口失滋味，四肢困倦，皆伤于脾胃所致而然也”。如《医学正传·胃脘痛》云：“致病之由，多由纵恣口腹，喜好辛酸，恣饮热酒煎煿，复餐寒凉生冷，朝伤暮损，日积月深……故胃脘疼痛”。如《寿世保元·嘈杂》曰：“夫胃为水谷之海，无物不受。若夫湿面鱼腥、水果生冷，以及烹饪不调，粘滑难化等物，恣食无节，朝伤暮损，而成清痰稠饮，滞于中宫。故为嘈杂嗳气吞酸痞满，甚则为翻胃膈噎，即此之由也。”又如《杂病源流犀烛·胃病源流》所云：“胃痛，邪干胃脘病也……惟肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也。”目前中医认为，CAG的主要病因包括饮食不节、情志失调、外邪侵袭、脾胃素虚、劳倦过度等，病机特点为虚实夹杂[6，7]。太阴湿土之脾与阳明燥土之胃同处中焦，互为表里，常相累为病，脾阳易虚，胃阴易亏，脾胃同病则见寒热错杂之证。Hp作为一种致病微生物，属于中医“邪气”的范畴，早期邪气侵袭，以邪实为主，久之邪气深入，正气损伤，脾虚运化失职，湿热酿生，后期久病入络，虚实夹杂[8]。Hp感染性CAG患者服药周期长，病程迁延，正气耗损，导致正气不足。“邪之所凑，其气必虚”，正气不足又易受寒暑湿燥邪气、生冷辛辣肥甘饮食等多种病理因素的侵袭，同时青年人生活工作压力大，情志失调，劳倦过度，思虑伤脾或肝郁犯脾，又易邪滞为害，从而导致虚实夹杂、寒热错杂。故治疗时应注意寒热平调、辛开苦降、攻补兼施。

半夏泻心汤出自《伤寒论》，为仲景所创辛开苦降的经典方剂。方中法半夏为君药，味辛性温而燥，具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之效，《主治秘要》云：“燥胃湿，化痰，益脾胃气，消肿散结，除胸中痰涎。”臣药为干姜、黄连、黄芩，干姜味辛性热，长于温中散寒、健运脾阳，《珍珠囊》载：“干姜其用有四：通心阳，一也；去脏腑陈寒痼冷，二也；发诸经之寒气，三也；治感寒腹痛，四也。”黄连、黄芩味苦性寒，清热燥湿解毒。佐以党参补脾益气，陈皮理气调中；炙甘草调和诸药兼能补脾和胃，为使药。全方共奏辛开苦降、寒热平调、消痞散结之功。研究发现半夏泻心汤通过调整胃癌前病变大鼠胃黏膜中表皮生长因子受体和B细胞淋巴瘤-2蛋白表达，恢复细胞增殖和凋亡平衡，起到逆转胃癌前病变的作用[9]。研究表明半夏泻心汤可通过改善胃癌前病变大鼠胃黏膜P13k/Akt/mTOR等相关指标使HIF-1α的表达降低，由此提高P53水平，减低Bcl-2的表达，达到治疗或逆转胃癌前病变的作用[10]。另有研究提示半夏泻心汤治疗CAG的作用机制可能与白介素、环氧化酶-2、MAPK级联激活、ERK蛋白磷酸化等生物学途径有关[11]。

临床治疗中，根据患者的具体证候，同时结合现代药理研究，辨证与辨病相结合，加减配伍对症施治。其中湿热重者加白花蛇舌草、薏苡仁、苍术健脾利湿清热，研究表明白花蛇舌草部分成分、薏苡仁油具有抗肿瘤活性[12-14]，苍术有抑制胃酸分泌、抑制胃组织炎性细胞因子过度表达、提高胃黏膜血流量、促进胃排空等作用[14]。偏阳虚者加桂枝、益智仁温脾通阳，研究提示桂枝在抗肿瘤、镇静、抗焦虑方面有药理活性[15]，益智仁具有抗肿瘤、抗应激等作用[16]。偏阴虚者加石斛、北沙参滋阴益胃，药理研究表明石斛、北沙参具有增强免疫力、抗肿瘤、改善胃肠功能等作用[17，18]。兼有血瘀者加丹参、莪术活血祛瘀，二者均有抗肿瘤、抗炎作用[19，20]。情志失调、肝气郁滞者加郁金、合欢花疏肝解郁，二药具有抗抑郁作用，同时郁金有抗肿瘤活性[20，21]。

本研究结果表明，四联疗法序贯半夏泻心汤加减治疗有利于改善青年人Hp感染性CAG患者的临床症状，提高生活质量，同时对萎缩或肠上皮化生有改善作用，对于减缓CAG向早期胃癌进展有积极意义。本研究尚有不足之处，样本量尚不够大，胃镜检查过程中受操作者的主观影响，活检取材部位不够精确，局限于胃窦，数量较少。后期将进一步规范操作，增加样本量，如条件允许，可行多部位定标活检，坚持对患者的远期随访，以期更好地发挥中医药对青年人CAG的治疗优势。