大剂量延胡索配合三阶梯止痛及放疗治疗骨转移相关性疼痛的临床研究*

邬晓东 邹 莹 吴 迪 梁 昆 于礼建

骨转移是临床上常见的晚期恶性肿瘤转移部位之一，其中肺癌、乳腺癌、前列腺癌患者骨转移比例可高达70%[1]。而骨痛是骨转移最突出的临床症状之一，其分子机制主要集中在癌细胞和肿瘤基质细胞释放致痛因子、肿瘤细胞促进破骨细胞异常活化、中枢敏化方面，可诱发病理性骨折、椎体压迫截瘫等并发症[2]，约50%以上的患者会出现持续存在且间断加重性的疼痛，严重影响患者的生存质量[3]。目前大量临床实践及研究表明，外照射放疗对于缓解骨转移相关性疼痛具有一定的作用，一般认为放疗使肿瘤缩小或抑制正常骨细胞释放化学的疼痛介质，并能减轻肿瘤对周围组织的压迫，约60%～90%的患者可以达到较好的止痛作用[4-6]。但放疗具有局限性，对于单发的骨转移病灶具有较好的效果，但对于广泛的多发骨转移灶放疗则难以实施[7]。另外放疗的毒副反应也是不可忽视的存在，放疗期间常见消化道反应、骨髓抑制、放射性皮肤损害等，影响患者的生存质量及治疗的依从性[8]。

在越来越重视患者生存质量及心理影响的当代医学理念下，寻求具有疗效更佳、不良作用更低的中西医结合治疗骨转移相关性疼痛疗法是临床研究的重点之一。中药延胡索在中医古籍中具有活血、理气、止痛、通小便的四大作用，目前临床研究及基础研究均表明其具有良好的止痛作用[9，10]。本研究纳入骨转移相关性疼痛患者，探讨大剂量延胡索配合三阶梯止痛及放疗治疗骨转移相关性疼痛的疗效，包括镇痛效果、生存质量、不良反应等方面的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究共纳入50例病例，均为2018年1月—2020年8月在广州医科大学附属肿瘤医院住院治疗的患者，经临床或病理诊断为恶性肿瘤并伴有骨转移相关性疼痛。采用随机数字表法将患者分为对照组、治疗组(大剂量)，每组25例。治疗组(大剂量)中男性10例，女性15例；平均年龄56岁；病种包括肺癌8例、宫颈癌5例、鼻咽癌4例、肠癌3例、乳腺癌3例、胰腺癌1例、肾癌1例。对照组中男性10例，女性15例；平均年龄57岁；病种包括肺癌8例、宫颈癌5例、鼻咽癌4例、肠癌3例、乳腺癌3例、胰腺癌1例、肾癌1例。治疗组与对照组在一般资料在基线特征和临床特点方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准①癌痛病因直接由恶性肿瘤骨转移引起，且NRS评分>3分；②年龄≥30岁，≤75岁；③KPS评分≥40分，性别不限，预计生存期≥3个月；④心、肝、肾脏功能无严重障碍；⑤语言表达能力正常，对自身疼痛及一般状况有判断能力，且能合作评价疼痛及生活质量内容等；⑥了解并同意接受该项治疗，并签署知情同意书。

1.3 排除标准①不符合病例纳入标准的患者；②不能按照课题要求进行治疗者；③进行阿片类药物剂量滴定3 d后，NRS评分仍≥7分的患者；④恶液质患者；⑤对阿片类药物过敏者；⑥智力或精神障碍的患者。

1.4 脱落与退出标准①研究过程中无法控制疼痛，进行阿片类药物剂量滴定3 d后，NRS评分仍≥7分的患者；②出现严重不良事件需要停止研究者，并详细记录该不良事件；③经对症处理仍不能耐受阿片类药物不良作用者；④研究过程中出现病情恶化者；⑤研究过程中自行或家属要求退出者。

1.5 治疗方法将50例骨转移相关性癌痛患者进行随机分组，分为对照组(阿片类药物)、大剂量治疗组(阿片类药物+50 g延胡索)。各组按照常规剂量进行骨转移灶放疗，并配合三阶梯治疗原则进行阿片类药物滴定，使疼痛达到PR，其中治疗组采用延胡索单药煎汤口服，每日1次，15 d为一疗程。

1.6 观察指标疼痛评估:采用数字疼痛分级法(NRS)，0 表示无痛，10 表示剧痛，以 1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7～9为重度疼痛。CR：完全缓解，治疗后疼痛完全缓解；PR：部分缓解，疼痛明显减轻，睡眠基本不受影响，基本可以正常生活；MR：疼痛较治疗前减轻，但仍自觉明显疼痛，睡眠、生活仍受影响；NR：治疗无效，疼痛与治疗前比较无减轻。完全缓解或部分缓解及睡眠不受影响为有效。生存质量评分:采用KPS(Karnofsky)功能状态评分标准。以 KPS 评分80分以上为非依赖级，即生活自理级；50～70分为半依赖级，即生活半自理；50分以下为依赖级，即生活需要别人的帮助。分别在患者入院当天6 h内、出院当天进行评估并记录。不良反应:统计各组治疗期间恶心呕吐、头痛头晕、腹泻、便秘、局部皮肤瘙痒红斑、排尿困难发生例数。

2 结果

2.1 2组患者NRS评分变化比较治疗前2组NRS评分比较，差异无显著性意义(P>0.05)。2组NRS评分治疗前后分别比较，差异均有显著性意义(P<0.05)。治疗后治疗组NRS评分与对照组比较，差异有显著性意义(P<0.05)。治疗后治疗组与对照组的NRS下降的平均分分别为4.38、2.56，提示治疗组疼痛减轻的程度较对照组明显。 见表1。

2.2 2组患者KPS评分变化比较治疗前2组KPS评分比较，差异无显著性意义(P>0.05)。2组KPS评分治疗前后分别比较，差异均有显著性意义(P<0.05)。治疗后治疗组KPS评分与对照组比较，差异有显著性意义(P<0.05)。治疗后治疗组与对照组的KPS升高的平均分分别为17.64、13.68，提示治疗组一般状况的改善作用较对照组明显。见表2。

表1 2组患者NRS评分变化比较 (例，

表2 2组患者KPS评分比较 (例，

2.3 2组患者不良反应发生率比较治疗组较对照组的不良反应发生率低，其中治疗组与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生率比较 (例，%)

3 讨论

临床上约70%的恶性肿瘤患者在发现时已处于晚期，转移灶对治疗大多不敏感，约90%的患者因转移灶引发的并发症而死亡[11]。骨转移在转移性恶性肿瘤中比例可高达70%[1]，其中骨转移相关性疼痛是最常见的疾病，大多数患者为中重度疼痛，严重影响患者的生存质量，甚至影响患者的心理健康，对于后续抗肿瘤治疗的依从性有严重影响。虽然目前临床上常用放射线治疗骨转移灶，对于减轻肿瘤压迫所引起的疼痛有一定疗效，但放疗的不良作用亦不可忽视，如胃肠道反应、放射性皮炎、骨髓抑制等。因此，临床上寻求疗效佳、不良作用低的中西医结合治疗方案，是目前亟需解决的问题。中药延胡索为罂粟科紫堇属多年生草本植物，在中医古典籍《本草纲目》中记载曰“能行血中气滞，气中血滞，专治一身上下诸痛”，有活血、理气、止痛、通小便的四大作用，尤其在镇痛方面具有显著作用，自古至今一直沿用于临床理气止痛。目前西药药理研究亦证明延胡索的主要活性成分为异喹啉生物碱，其中的延胡索乙素镇痛作用最为显著，而脂溶非酚性生物碱更具有抗肿瘤作用[12]。

本研究基于此进行探索，纳入50例经临床或病理诊断为恶性肿瘤并伴有骨转移相关性疼痛的患者，比较大剂量延胡索配合三阶梯止痛及放疗治疗骨转移相关性疼痛的疗效。研究结果表明，治疗组比对照组可明显改善中重度骨转移相关性癌痛患者的镇痛效果、生存质量，减轻不良反应发生率。本研究尚存在样本数据不足，扩大样本量进行统计分析并进行临床推广将会是今后继续研究的方向。