利巴韦林治疗严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征的有效性与安全性的系统综述

吴紫阳，杜 欣，陈 恳，程吟楚，王志妍,4，翟所迪,5，刘 维#，谢晓慧#

(1.北京大学药学院，药事管理与临床药学系，北京 100191；2.北京大学第三医院药剂科，北京 100191；3.美国内布拉斯加大学医学中心药学院，内布拉斯加州 奥马哈 68127；4.赤峰市肿瘤医院药剂科，内蒙古 赤峰 024000；5.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191)

利巴韦林是一种合成的核苷类广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受到抑制，其最主要的毒性是溶血性贫血。严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)期间，包括我国在内的多个国家均使用利巴韦林抗病毒治疗，多项研究对其治疗SARS和MERS的疗效及安全性进行了分析。针对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，国家卫生健康委于2020年3月3日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》(以下简称“第七版方案”)[1]中推荐可试用利巴韦林，成人1次500 mg，静脉滴注，1日2～3次，疗程≤10 d，建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。因此，本研究对利巴韦林治疗SARS和MERS的疗效和安全性进行系统综述，进一步为利巴韦林治疗COVID-19提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究对象为≥18岁的SARS或MERS患者；(2)干预措施，治疗方案中包含利巴韦林且明确给出剂量；(3)研究类型不限；(4)至少报告以下任意1种结局指标，死亡率/生存率、ICU入住率、机械通气使用率、糖皮质激素的疗程或用量以及不良反应发生率。

1.1.2 排除标准：(1)非人体研究；(2)病例数<5例的研究；(3)重复发表的研究；(4)若研究有对照组，对照组与研究组的干预措施中均含有相同用法的利巴韦林；(5)无法获取全文或重要数据的研究；(6)非中英文研究。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中国知网、维普中文科技期刊数据库(维普)和万方数据库(万方)，检索时间限定为建库至2020年2月10日，采用主题词与自由词相结合的方式检索，检索词包括“Severe Acute Respiratory Syndrome”“Middle East Respiratory Syndrome”“SARS”“MERS”“Ribavirin”“严重急性呼吸综合征”“中东呼吸综合征”“利巴韦林”以及“病毒唑”。

1.3 数据提取和质量评价

提取的数据包括利巴韦林的用法、用量和结局指标等。使用Cochrane偏倚风险评估工具评估随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的质量[2]；使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评价量表对队列研究及病例对照研究进行评价[3]；使用加拿大卫生经济研究所(institute of health economics，IHE)病例系列质量评价量表评价病例系列，满足14条(70%)及以上为高质量研究[4]。文献筛选、数据提取与文献质量评价均由2名研究人员独立完成，若产生分歧，与第3位研究人员协商。

1.4 定性分析

RCT研究、队列研究和病例对照研究用于分析利巴韦林治疗SARS和MERS的有效性、安全性以及给药方案；病例系列研究只用于分析利巴韦林的安全性及给药方案。

2 结果

2.1 文献筛选结果和质量评价

文献筛选流程与结果见图1。检索共得相关文献 3 415篇，逐层筛选后，最终共纳入77篇文献，包括1项RCT研究，10项队列研究，66项病例系列研究；涉及SARS的相关研究有73项，涉及MERS的相关研究有4项。对纳入的77篇文献进行质量评价，结果显示，10项队列研究质量较高；66项病例系列研究中，仅有12项研究为高质量研究；1项RCT研究随机序列的产生、分配隐藏以及盲法均为高偏倚风险，结局数据完整性为低偏倚风险，选择性报告与其他偏倚风险为未知偏倚风险。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 疗效

2.2.1 利巴韦林治疗SARS的疗效：7项回顾性队列研究与1项RCT研究报告了利巴韦林治疗SARS有效性的相关结局指标。(1)与未使用利巴韦林的患者相比，利巴韦林在改善死亡率、ICU入住率及机械通气率方面并无显著性优势[5-8]；在校正性别、年龄和激素使用情况等因素后，利巴韦林组患者的死亡危险比(hazard ratio，HR)为1.03(95%CI=0.44～2.42，P=0.939)，但与对照组的差异无统计学意义[6]。(2)联合抗病毒治疗方面，有研究结果显示，利巴韦林与干扰素联合抗病毒治疗的死亡率显著低于单用利巴韦林，差异有统计学意义(P<0.05)[9]。(3)减少糖皮质激素的疗程与用量方面，2项回顾性队列研究结果提示，利巴韦林可显著缩短糖皮质激素的使用疗程[(27.1±3.8)d vs.(21.5±7.4)d，P<0.01][10]，还可减少糖皮质激素的用量[(1 687.58±155.56)mg vs.(1 492.83±169.71)mg，P<0.001)[11]，差异均有统计学意义。

2.2.2 利巴韦林治疗MERS的疗效：利巴韦林在MERS危重症患者中的研究结果显示，与未使用利巴韦林的患者相比，利巴韦林在降低患者90 d死亡率(OR=1.19，95%CI=0.84～1.68)、加快病毒清除速率(OR=0.53，95%CI=0.23～1.23)方面无显著性优势[12]；而利巴韦林联合干扰素治疗MERS，可提高患者14 d生存率(70% vs.29%，P=0.004)，但并未提高患者28 d生存率(30% vs.17%，P=0.054)[13]。

2.3 安全性

2.3.1 利巴韦林在SARS治疗中的安全性：(1)16项研究中提到了利巴韦林相关的不良反应。一项回顾性队列研究通过Logistic回归分析发现，利巴韦林的使用与进行性贫血、低镁血症和心动过缓显著相关[7]。(2)9项研究报告了利巴韦林相关的贫血发生率为24.7%～76%，其中溶血性贫血的发生率为36%～76%[6-8，14-19]。不同研究结果显示，血红蛋白(Hb)水平是低氧血症或死亡的独立预后相关因素[8]。Hb降低一般出现在用药后3～6 d[8，19]，且与利巴韦林的累积剂量(≥20 g)或每日总量(>1 g/d)相关[17，20]。(3)使用高剂量利巴韦林(负荷剂量：2 g，4 g/d，治疗4 d；随后1.5 g/d，治疗3 d)的SARS患者中，14%的患者发生了心动过缓[16]。国内低剂量利巴韦林(0.6 g/d，口服；或1.5 g/d，静脉注射)的研究中，也有致心动过缓的报道，多发生在用药后0～3 d，且可能与剂量相关[21]。

2.3.2 利巴韦林在MERS治疗中的安全性：仅1项研究报告了利巴韦林在MERS中使用的安全性。Omrani等[13]的研究结果发现，利巴韦林和干扰素联合应用并未发生需停止治疗的严重不良反应，但研究组患者的Hb平均降幅为4.32 g/L，显著高于对照组的2.14 g/L，差异有统计学意义(P=0.002)。

2.4 利巴韦林的给药方案

在SARS和MERS的治疗方面，不同研究中，利巴韦林的给药方案不同。本研究对纳入的77篇文献中利巴韦林的给药途径、剂量、疗程和给药时间进行了汇总，见表1；同时，列举报告了生存率的1项RCT和6项队列研究的详细给药方案，见表2。

表1 SARS、MERS相关研究中利巴韦林给药方案总结[例(%)]

2.4.1 给药时间：给药时间方面，45项研究未做详细报告，17项研究在患者入院或确诊48 h内给药，见表1。RCT和队列研究中，4项研究报告了给药时间，见表2。1项研究中，患者起病后平均6.4 d接受利巴韦林治疗，生存率为89.7%[6]；而在入院或确诊SARS后48 h内给药的3项研究中，患者的生存率为88.6%～95%[5，7-8]。

2.4.2 给药途径与剂量：给药途径方面，国内外大多研究采用静脉注射给药。剂量方面，利巴韦林的药品说明书推荐的每日总量为0.45～1.2 g，结合不同研究的给药剂量，将利巴韦林每日最大累积剂量≤1.5 g定义为低剂量，>1.5 g定义为高剂量。由表2可见，有效率方面，不同剂量利巴韦林之间并未显示出明显的生存率差异。安全性方面，大剂量利巴韦林可能出现较多的不良反应[7，15-18]。

2.4.3 给药疗程：疗程方面，不同研究疗程的差异较大，但国内外大多数研究的疗程≤10 d。Chiou等[8]的研究中，利巴韦林疗程为10～14 d，生存率为88.6%，与疗程均在10 d内的3项队列研究相比并无明显的优势。另一方面，一些研究报告Hb降低一般出现在用药后3～6 d，疗程过长可能带来更多不良反应。因此，在临床未见到有效性的前提下，应尽量缩短试验性用药的疗程，以减少不良反应的发生风险。

2.4.4 联合用药：SARS和MERS的一些研究中联合使用了其他抗病毒药。其中，利巴韦林联合干扰素治疗取得了较好的疗效[9，13]。

2.4.5 停药指征：本研究所纳入的文献并未报告利巴韦林相关的停药指征，如体温正常3 d以上、呼吸道症状明显好转和肺部影像学明显好转等。

3 讨论

COVID-19与SARS、MERS均为冠状病毒引起的疾病，病毒序列相似性分别为79%、50%[23]。SARS、MERS爆发期间，利巴韦林在多个国家被广泛使用；在COVID-19爆发期间，国家卫生健康委也在诊疗方案中推荐了利巴韦林。因此，本研究就利巴韦林治疗SARS和MERS的疗效与安全性进行了系统综述，探讨利巴韦林给药方案与疗效、不良反应之间的关系。基于现有研究，疗效方面，未发现给药剂量、疗程与疗效之间的关系；对于给药时间，有研究提示利巴韦林与激素的延迟给药是重症患者的危险因素之一，应尽早使用[24]；联合用药方面，利巴韦林联合干扰素治疗SARS显示出了较好的疗效，近期也有COVID-19研究结果表明，干扰素β1b、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林的联合治疗在减轻症状、缩短病毒清除时间和促进轻中度症状患者出院方面，比单用洛匹那韦/利托那韦更为有效[25]。安全性方面，利巴韦林的不良事件发生率高，主要表现为溶血性贫血、心动过缓等，且不良反应的发生与剂量相关。

本研究主要的局限性为所纳入大部分研究为小样本回顾性队列研究或病例系列研究，混杂因素多，存在内在方法学问题，因此，很难基于这些研究得到确切的结论。

总之，随着对COVID-19的逐渐了解，我国诊疗方案中对利巴韦林的推荐也在不断调整。综上所述，在我国第七版方案推荐的基础上，建议利巴韦林应在疾病进程早期使用，及时评价疗效，如无明显效果或发生了严重不良反应，建议及时停用。此外，使用利巴韦林治疗COVID-19的有效性与安全性，仍需在临床应用中进一步研究。