国产与进口伏立康唑用于肾移植术后肺部真菌感染患者的疗效及安全性比较Δ

苏 莹，金鹏飞，西 娜

(1.中国人民解放军总医院第八医学中心药剂科，北京 100091；2.国家老年医学中心/北京医院药学部，北京 100730)

随着高效免疫抑制剂的应用，肾移植术后受者的真菌感染日益增多，已成为移植受者早期死亡的主要原因[1]。真菌感染是肾移植术后受者常见的机会性感染，两性霉素B曾是抗真菌治疗的“金标准”[2]，但由于肾毒性、电解质紊乱等严重不良反应，限制了其临床应用。氟康唑和伊曲康唑的毒性低于两性霉素B，但上述唑类抗真菌药对侵袭性真菌感染的疗效并不令人满意[3]。许多研究结果表明，伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病的疗效优于两性霉素B[4]，且耐受性较好，作为侵袭性曲霉菌病治疗中的一线药物受到了临床的广泛认可[5-6]。但是，伏立康唑致短暂性视觉障碍、严重肝损伤、电解质紊乱和血清肌酐升高等不良反应也已引起广泛关注。国内用于治疗肾移植术后真菌感染的伏立康唑分为国产伏立康唑和进口伏立康唑。康鸣[7]的研究结果显示，国产伏立康唑与进口伏立康唑治疗恶性血液病真菌感染的疗效相当，但国产伏立康唑比进口伏立康唑更加经济实惠，推荐使用国产伏立康唑。但对于两者在肾移植术后肺部真菌感染治疗中的疗效和安全性方面尚未见文献报道，因此，本研究探讨了国产伏立康唑与进口伏立康唑对肾移植术后肺部真菌感染的疗效和安全性，旨在为临床实践提供更多参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2018年9月至2020年5月中国人民解放军总医院第八医学中心肾移植术后可疑或确诊为肺部真菌感染的患者60例。纳入标准：(1)年龄18～78岁；(2)无其他恶性肿瘤、全身系统性疾病及免疫性疾病；(3)有完整规范的术后随访资料。排除标准：(1)对研究药物有严重的过敏反应者；(2)严重的肝、肾功能损害者，胆红素>3倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶或者天门冬氨酸氨基转移酶>5倍正常值上限。按照治疗药物的不同分为国产伏立康唑组和进口伏立康唑组，每组30例。国产伏立康唑组与进口伏立康唑组患者年龄、性别、术后并发症、术前是否透析、真菌感染诊断类型以及手术部位等一般资料相似，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均给予注射用伏立康唑(国产伏立康唑来源：四川美大康华药业有限公司，批准文号为国药准字H20058962，规格为0.1 g；进口伏立康唑来源：Pharmacia & Upjohn Company，注册证号为H20181102，规格为0.2 g)，首剂给予400 mg静脉滴注，12 h后改用维持剂量200 mg静脉滴注，1日2次，治疗疗程至少2周(视治疗疗效情况而定，疗效为有效者停止用药，无效者疗程延长1～2周)。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。(2)药物安全性评价：仔细观察记录有无不良反应及其表现、程度、持续时间、处理过程和转归。不良反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5级标准判断。前3级视为试验药品不良反应，计算不良反应发生率。肾功能损害是指用药后患者血清肌酐>2倍正常值上限；肝功能损害是指胆红素>2倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶>3倍正常值上限[6]。

1.4 疗效评定标准

体温控制，临床症状改善，胸部X线或胸部CT检查结果显示炎症吸收为有效；临床症状无改善或加重，胸部X线或胸部CT检查炎症无好转为无效[6]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

在临床疗效方面，进口伏立康唑组患者的有效率为83.3%(25/30)，明显高于国产伏立康唑组的63.2%(19/30)，差异有统计学意义(χ2=5.08，P=0.024)。

2.2 两组患者不良反应发生情况比较

进口伏立康唑组与国产伏立康唑组患者的不良反应均以消化系统症状为主。进口伏立康唑组患者发生不良反应4例，其中3例出现消化系统症状，如恶心、呕吐，呕吐物多为墨绿色样液；1例出现幻听、幻视、躁动不安等精神症状。国产伏立康唑组患者发生不良反应6例，其中5例出现消化系统症状(包括1例胆红素明显升高)，1例出现精神症状。进口伏立康唑组、国产伏立康唑组患者的不良反应发生率分别为13.3%(4/30)、20.0%(6/30)，差异无统计学意义(χ2=0.48，P=0.49)。

2.3 两组患者治疗时间、费用比较

进口伏立康唑组患者治疗的平均时间为(19.35±5.47)d，平均费用为(35 710.21±4 762.18)元；国产伏立康唑组治疗的平均时间为(21.47±6.25)d，平均费用为(12 248.05±690.01)元；进口伏立康唑组患者的治疗费用明显高于国产伏立康唑组，差异有统计学意义(t=29.03，P<0.001)。

3 讨论

肾移植是对部分终末期肾病患者的替代性、救命性治疗，能显著延长尿毒症患者的生存时间，提高患者的生活质量[8]。临床研究结果表明，肺侵袭性真菌感染是肾移植受者早期死亡的第二大原因，是长期使用免疫抑制剂和广谱抗菌药物的结果[9]。尽管其发病率较低(1.3%)[10]，但侵袭性真菌感染的死亡率偏高(40%～60%)，尤其是侵袭性肺曲霉菌病的死亡率高达81.3%[11]。据报道，侵袭性真菌感染患者还会导致肾移植功能降低以及全身多发感染的风险增加[12]。伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的三唑类药物，目前是侵袭性曲霉菌病、念珠菌病和其他严重侵袭性真菌感染的首选抗真菌药物[13-14]。由于伏立康唑具有广泛的个体内和个体间变异性、狭窄的治疗范围和毒性风险，包括神经毒性(幻听和肝性脑病)、肝毒性和视觉毒性，同时伏立康唑与皮质激素和免疫调节药物相互作用，可能改变患者免疫抑制水平，从而改变肾移植的结果，因此，建议应用伏立康唑时进行治疗药物监测[15]。

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由肝药酶介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦甾醇的生物合成[16]。本研究中发现，进口伏立康唑组在治疗有效率上优于国产伏立康唑组，两者之间疗效差异性的原因还待进一步的研究。目前，国产和进口伏立康唑对疗效的影响机制可能主要有2点：(1)自身基因多态性的影响。有研究结果发现，中国人体内CYP2C19基因多态性对伏立康唑的药动学过程有着显著影响，临床应用中应参考CYP2C19基因多态性来指导伏立康唑的合理用药[17]。(2)进口与国产药品的药动学不同。有研究结果发现，伏立康唑体内代谢呈非线性药动学特征，个体差异非常大，有效的治疗浓度范围非常窄,当体内的治疗浓度偏高时，会增加副作用，当体内的浓度偏低时，会降低疗效；国产伏立康唑平均消除半衰期约为6 h,稳态时血浆浓度一般为 2～3 μg/ml；而美国感染协会推荐理想的有效浓度范围为 1.0～1.5 μg/ml，阈值≤5～6 μg/ml[18]。因此，国产与进口伏立康唑在体内稳态时的浓度可能存在着差异，但目前还没有此类的对比研究。此外，国产和进口伏立康唑虽然都是口服给药，但是两种药物在体内的生物利用度可能不一致。最新的一项研究结果显示，口服伏立康唑的平均生物利用度为83.0%(95%CI=59.0%～107.0%)[19]。但是，个体的炎症、伴随口服伏立康唑的食物摄入以及胃肠道并发症等均可以影响伏立康唑在体内的生物利用度。本研究为回顾性分析，当时并没有纳入两组患者的上述临床资料，因此缺少了这些因素的对比研究。

在药品不良反应方面，进口伏立康唑与国产伏立康唑均以消化系统症状为主，其中进口伏立康唑的不良反应发生率为13.3%，国产伏立康唑的不良反应发生率为20.0%，两种药物的不良反应发生率均较低，说明国产伏立康唑在安全性方面不亚于进口同类产品。虽然本研究中伏立康唑的不良反应发生率较低，但是在临床用药时应综合考虑患者肝功能、肾功能以及年龄等影响因素，尽可能减少不良反应的发生。

在治疗费用方面，进口伏立康唑的治疗费用远大于国产伏立康唑，这与国内的研究结果一致[7]。因此，在治疗肾移植后肺部真菌感染时，还要考虑患者的病情以及家庭经济情况，以患者为中心，进行个体化治疗。

本研究的样本较少，同时是一项回顾性研究，并没有纳入所有患者给药前可以影响伏立康唑生物利用度的因素，这是本研究的不足之处；在接下来的任务中，要重点观察国产和进口伏立康唑在体内的药物浓度变化情况，以期为临床提供更多的给药以及及时调整用药剂量的参考依据，提高患者的治疗有效率。

综上所述，对肾移植术后肺部真菌感染的患者，进口伏立康唑在疗效上优于国产药品，安全性与国产药品未见显著性差异，但治疗费用明显高于国产药品。