艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁有效性和安全性的Meta分析

方志荣 陆金鑫 万 方 尹延伟

1.东部战区海军医院内二科，浙江舟山 316000；2.空军特色医学中心质量管理科，北京 100080；3.空军特色医学中心神经内科，北京 100080

脑卒中是临床上最常见的疾病之一，死亡率及致残率均高，严重威胁人们的身体健康，给患者带来极大的痛苦，也给其家庭及社会带来沉重负担。脑卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中常见并发症，严重影响脑卒中患者的愈后，需要积极的药物治疗。艾司西酞普兰与帕罗西是目前应用较为广泛的两种抗抑郁药物，虽然目前国内有关艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗PSD 的随机对照试验（RCTs）较多，但单个研究的样本量少，统计学力度较低，为评价其疗效及安全性，本研究将艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗PSD 的RCTs 进行Meta 分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入及排除标准

1.1.1 文献类型

国内外公开发表的艾司西酞普兰和帕罗西汀治疗PSD 的RCTs。

1.1.2 研究对象

PSD 患者，符合1995年“全国第四届脑血管病会议”制定的PSD 诊断标准[1]，同时符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3 版（CCMD-3）[2]诊断标准。

1.1.3 干预措施

对照组给予帕罗西汀治疗，试验组给予艾司西酞普兰治疗。

1.1.4 结局指标

①抑郁改善程度：汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分改变；②治疗有效率；③不良反应。

1.1.5 排除标准

①组间均衡性差，无可比性研究；②重复发表的文献；③信息量少或数据不齐全的文献。

1.2 资料检索

计算机检索PubMed、Cochrane Library，CBM、CNKI、百度学术、谷歌学术、万方数据库，检索建库至2019年11月国内外公开发表的文献，中文检索词为“帕罗西汀”“艾司西酞普兰”和“脑卒中后抑郁”，英文检索词为“post-stroke depression”“escitalopram”“paroxetine”。

1.3 文献筛选及质量评价

由两位研究者分别按照纳入与排除标准独立评价、初选、核对文献数据，决定是否将该文献纳入，然后进行信息采集。按Cochrane Reviewer Handbook 5.3（http//m.medsci.cn/article/show-article.do?id=20cc3919061）的质量评价标准（随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局资料的完整性等）对选取的文章进行质量评价。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件对入选的研究文献进行Meta 分析。计量资料用均数差（SMD）表示，计数资料用比值比（RR）表示，区间估计用95%置信区间（CI）表示。研究的异质性用χ2检验和I2检验表示。当P＞0.1，I2≤50%时，用固定效应模型进行Meta 分析；当P≤0.1，I2＞50%时，用随机效应模型进行Meta 分析。发表偏倚采用漏斗图进行评估。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献特征

通过检索数据库获得相关文献675 篇，经阅读题目、摘要，初筛获得文献146 篇；阅读原文，排除未达到纳入标准的文献137 篇，有9篇[3-11]纳入的研究，共包涵765 例患者，试验组383 例，对照组382 例，各纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入文献的质量评价

纳入的9 篇文献中，4 篇[3，6，8，11]采用随机数字表的方法进行分组，1 篇[4]采用入组顺序的方法进行分组，4 篇[5，7，9-10]对随机分组的具体方法未进行描述，文 献均未对实施盲法、分配隐藏及结局资料的完整性进行描述。

表1 纳入研究的基本信息

2.3 Meta 分析

2.3.1 HAMD 评分

2.3.1.1 治疗1 周后的HAMD 评分 4 项研究[4-5，7，11]比较了治疗1 周后HAMD 评分，各研究间无统计学经异质性（I2=47%，P=0.13），采用固定效应模型检验，Meta分析结果显示，治疗1 周后试验组的HAMD 评分下降程度高于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.83，95%CI（-1.06，-0.60），Z=7.05，P＜0.000 01]（图1）。

图1 治疗1 周后HAMD 评分的Meta 分析森林图

2.3.1.2 治疗2 周后的HAMD 评分 5 项研究[4，6-7，9，11]比较了治疗2 周后HAMD 评分，各研究间存在统计学经异质性（I2=97%，P＜0.000 01），采用随机效应模型检验，Meta 分析结果显示，治疗2 周后两组的HAMD 评分比较，差异无统计学意义[SMD=-0.86，95%CI（-2.18，0.45），Z=1.29，P=0.20]（图2）。

图2 治疗2 周后HAMD 评分的Meta 分析森林图

2.3.1.3 治疗4 周后的HAMD 评分 6 项研究[4-7，9，11]比较了治疗4 周后HAMD 评分，各研究间存在统计学经异质性（I2=95%，P＜0.000 01），采用随机效应模型检验，Meta 分析结果显示，治疗4 周后两组的HAMD 评分比较，差异无统计学意义[SMD=-0.22，95%CI（-1.09，0.66），Z=0.49，P=0.63]（图3）。

图3 治疗4 周后HAMD 评分的Meta 分析森林图

2.3.1.4 治疗6 或8 周后的HAMD 评分 6 项研究[3-7，9]比较了治疗6 或8 周后HAMD 评分，各研究间存在统计学经异质性（I2=82%，P＜0.0001），采用随机效应模型检验，Meta 分析结果显示，治疗6 或8 周后两组的HAMD 评分比较，差异无统计学意义[SMD=-0.09，95%CI（-0.53，0.35），Z=0.39，P=0.70]（图4）。

图4 治疗6 或8 周后HAMD 评分的Meta 分析森林图

2.3.2 治疗6 或8 周后的有效率

9 项研究[3-11]比较了治疗6 或8 周有效率，各研究间无统计学经异质性（I2=0%，P=0.98），采用固定效应模型检验，Meta 分析结果显示，两组治疗6 或8 周后的有效率比较，差异无统计学意义[RR=1.03，95%CI（0.98，1.09），Z=1.12，P=0.26]（图5）。

图5 治疗6 或8 周后有效率的Meta 分析森林图

2.3.3 治疗6 或8 周后的不良反应

治疗6 或8 周后试验组和对照组均无严重不良反应。口干、恶心、乏力、头痛、嗜睡、失眠、便秘为两组常见不良反应，试验组的口干、恶心、头痛、便秘发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.4 治疗有效率的偏倚分析

两种药物治疗有效率比较的漏斗图见图6，结果显示，两种药物对PSD 患者有效率的漏斗图图形未见明显的缺失，提示这两种药物对老年PSD 患者有效率的研究不存在发表偏倚。

3 讨论

PSD 是脑卒中常见并发症之一，谷岩等[12]报道其发生率为40%～60%，以轻、中度抑郁为主，重度抑郁达10%。大量研究证实[13-16]，PSD 与脑卒中的预后不良密切相关，不仅可以导致住院时间延长，神经功能恢复障碍，还可以引起独立生活能力更加丧失，甚至会导致死亡率升高。PSD 的发病机制尚不清楚，目前认为其发病机制主要有如下学说。①反应性机制：认为PSD 的发生与社会、家庭以及心理因素导致患者的心理和生理失衡相关；②原发性内源学说：认为PSD 与脑卒中后大脑损害导致5-羟色胺和去甲肾上腺素水平降低相关，有研究发现，PSD 患者的血液和脑脊液中5-羟色胺的含量明显减少[17]；③遗传因素：研究显示，有抑郁家族病史可能是PSD 的危险因素之一[18]。

表2 两组不良反应发生情况比较的Meta 分析

图6 治疗有效率的倒漏斗图

关于PSD 的治疗，既要保证药物疗效，也要考虑患者对药物的耐受性，同时还要考虑药物的安全性（不良反应）。目前临床上常使用三环类抗抑郁剂和5-羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症，三环类抗抑郁剂疗效确切，但因有较强的抗胆碱能作用以及对心脏的毒副作用，限制了其在PSD 的使用，而5-羟色胺再摄取抑制剂因其治疗效果好，副作用少而已成为治疗PSD 的一线药。帕罗西汀是新型抗抑郁药物，其作用机制是高选择性地抑制突出间隙5-羟色胺再摄取，使突出间隙5-羟色胺水平升高，从而增加中枢5-羟色胺的神经功能，发挥抗抑郁作用；该药具有较高的选择性，对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取基本无明显影响，因而在临床治疗过程中不良反应轻微；艾司西酞普兰通过和高亲和力基本点结合，又和次级位点结合双重机制抑制5-羟色胺的再摄取，起效快，作用强，不良反应少。本研究通过对9 项研究进行Meta 分析，结果显示，艾司西酞普兰与帕罗西汀治疗6 或8周后的有效率比较，差异无统计学意义[SMD=1.03，95%CI（0.98，1.09），Z=1.12，P=0.26]；两组治疗2、4、6 或8周后的HAMD 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但在治疗1 周后，艾司西酞普兰的HAMD 评分下降程度高于帕罗西汀，差异有统计学意义（P＜0.05），提示两组疗效相当，但艾司西酞普兰起效较快；不良反应方面，试验组的口干、恶心、头痛、便秘发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示帕罗西汀的恶心、头痛、便秘等发生率高于艾司西酞普兰。

本次Meta 分析纳入的各单个病例对照研究同质性较好，在针对有效率进行分析时未发现明显的异质性存在。同时用于检测发表偏倚的漏斗图也未显示明显的缺失，提示本次纳入的研究无明显的发表偏倚。以上均说明本次Meta 分析结论比较稳定可靠。

本次Meta 分析的结论虽然比较稳定可靠，但也存在一些局限性： 首先本次研究仅仅纳入了9 篇RCTs，总体来说纳入的研究及病例数较少，这有可能会增加假阴性结果的概率；其次，本研究仅检索到中文文献，缺少其他种族人群对这两种药物疗效的对比结果。虽然存在以上的局限性，但本次Meta 分析能够克服单个病例对照研究样本量小、统计学力度低等缺点，可以更客观地反映出中国人群服用帕罗西汀与艾司酞普兰的真实效果差异，值得临床医师借鉴。