中医药治疗膝骨关节炎疗效与安全性的Meta分析

2020-11-20蔡鑫唐芳马武开蒋总樊梅金泽旭

风湿病与关节炎 2020年10期

蔡鑫唐芳马武开蒋总樊梅金泽旭

【摘要】目的：系统评价中医药治疗膝骨关节炎的疗效和安全性。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、PubMed、Cochrane library等数据库中关于单独使用中药（试验组）对比单独使用非甾体抗炎药（对照组）治疗膝骨关节炎的临床随机对照试验（RCT），参照Cochrane系统评价方法，使用Rev Man 5.3进行数据分析。结果：最终纳入14篇RCT文献，共1343例患者，其中试验组681例，对照组662例。Meta分析结果显示，试验组在总有效率（OR = 2.08，95%CI = [1.46，2.95]，P < 0.000 1）、视觉模拟评分法（VAS）评分（SMD = -0.28，95%CI = [-0.43，-0.13]，P = 0.000 2）、Lequesne指數（SMD = -0.81，95%CI = [-1.03，-0.60]，P < 0.000 01）、不良反应（OR = 0.22，95%CI =[0.13，0.38]，P < 0.000 01）等方面均优于对照组，但在西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎评分（WOMAC评分）（SMD = -0.17，95%CI = [-0.39，0.05]，P = 0.14）方面，试验组与对照组差异无统计学意义。结论：单独使用中药治疗膝骨关节炎具有一定临床疗效，与单独使用非甾体抗炎药相比，在总有效率、VAS评分、Lequesne指数、不良反应等方面疗效更好，在改善WOMAC评分方面，2组疗效相当，由于所纳入的文献质量有限，需要进一步高质量的研究评价中医药治疗膝骨关节炎的益处。

【关键词】骨关节炎，膝;中医药;随机对照试验;Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the efficacy and safety of Chinese medicine in the treatment of knee osteoarthritis.Methods：CNKI，Wanfang，CBM，VIP，PubMed and Cochrane library were searched by computer to find clinical randomized controlled trials of using Chinese medicine alone（the experiment group）versus using non steroidal anti-inflammatory medicine alone（the control group）in the treatment of knee osteoarthritis.According to the evaluation methods in the Cochrane system，the data were analyzed by Rev man 5.3.

Results：A total of 14 RCT articles were selected，including 1343 cases（681 cases in the experiment group and 662 cases in the control group）.The results of meta-analysis showed that in the experiment group，the total effective rate was（OR = 2.08，95%CI = [1.46，2.95]，P < 0.000 1），the visual analogue scale was（SMD = -0.28，95%CI = [-0.43，-0.13]，P = 0.000 12），the Lequesne index was （SMD = -0.81，95%CI = [-1.03，-0.60]，P < 0.000 01） and the adverse reaction was（OR = 0.22，95%CI = [0.13，0.38]，P < 0.000 01），which were better than those in the control group.There was no significant difference in WOMAC （SMD = -0.17，95%CI = [-0.39，0.05]，P = 0.14） between both groups.Conclusion：Chinese medicine alone has a certain clinical efficacy in the treatment of knee osteoarthritis.Compared with the use of non steroidal anti-inflammatory medicine alone，the total effective rate，VAS，Lequesne index and adverse reactions are better.In terms of improving WOMAC，there were the same effects in the two groups.Due to the limited quality of the literature included，further high-quality research is needed to evaluate the treatment of knee osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis，knee;Chinese medicine;randomized controlled trial;meta-analysis

骨关节炎（osteoarthritis，OA）为最常见影响肌肉骨骼的慢性疾病之一，是导致疼痛、关节功能丧失甚至残疾的重要原因，给社会和患者带来沉重的经济负担，而膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）往往对患者产生更大影响，因为这些大型负重关节疼痛和僵硬通常需要医疗干预[1]。

目前尚无特效药物治疗KOA，非甾体抗炎药（NSAIDs）是国内外指南推荐药物，在缓解患者症状方面能取得一定疗效，但也存在较多不良反应[2-3]。最近的研究对使用NSAIDs治疗KOA提出了强烈质疑，长期使用此类药物引起的心血管、胃肠道不良反应风险增加值得关注[4-5]。临床实践证明中医药治疗KOA能取得较好疗效[6]，荟萃分析也表明中药能够有效改善患者症状且安全性较高[7]，但对比NSAIDs治疗KOA疗效和安全性尚无循证医学证据支持。为更好地指导今后研究和为临床决策提供循证医学依据，本研究运用Meta分析方法系统评价中药对比NSAIDs治疗KOA的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 检索策略计算机检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）、PubMed、Cochrane library等数据库，检索时间为数据库建立至2019年8月。中文检索词为“膝骨关节炎”“中医药”“非甾体抗炎药”等，英文检索词为“knee osteoarthritis”“Traditional Chinese medicine”“nonsteroidal anti-inflammatory drugs”等。

1.2 纳入标准 ①研究设计类型为临床随机对照试验（RCT），盲法及分配隐藏不受限制;②纳入研究为已公开发表的文献;③研究对象为KOA患者，性别、年龄、种族等不限;④干预措施：试验组为单用中药治疗（剂型包括汤剂、散剂、胶囊、片剂），对照组为单一NSAIDs（包括双氯芬酸钠、美洛昔康、塞来昔布等）治疗，均通过口服给药;⑤结局指标包括总有效率、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎评分（WOMAC评分）、Lequesne指数、视觉模拟评分法（VAS）评分及不良反应。

1.3 排除标准 ①重复发表、信息无法提取的文献;②综述类、个案报道、动物实验类文献。

1.4 数据提取和质量评价由2名研究者独立完成数据提取并录入，提取的信息包括第一作者、发表时间、干预措施及结局指标等，将所提取数据进行相互核实校对。参照Cochrane手册5.1.0风险偏倚评估工具对所纳入的文献从随机方案、分配隐藏、盲法、数据结果的完整性以及退出和失访病例报告等方面进行评价，同时根据Jadad评价量表对所纳入的文献进行质量评分，≥ 3分为高质量文献，< 3分为低质量文献。

1.5 统计学方法采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）和95%的置信区间（95%CI）作为效应尺度;连续性变量依据测量尺度是否相同采用加权均数差（WMD）或標准化均数差（SMD）表示，并以95%CI作为统计分析的效应值。对所有纳入研究进行异质性检验，若I2< 50%，P > 0.1，说明各研究结果间异质性较好，采用固定效应模型;若I2≥50%，P < 0.1，说明各研究结果间存在高度异质性，采用随机效应模型（RE）。采用倒漏斗图进行潜在发表性偏倚分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征及质量评价结果检索得到相关中文文献563篇，英文文献26篇，共计589篇。根据纳入与排除标准进行文献筛选，剔除重复及不符合标准的文献，最终纳入14篇RCT[8-21]，均为中文文献，文献筛选流程和结果见图1。14篇文献共1343例患者，其中试验组681例，对照组662例，参照Jadad评分量表对纳入研究进行质量评价，其中4分文献1篇[11]，3分文献4篇[15，17，19，21]，其余文献[8-10，12-14，16，18，20]均为2分。5篇文献[11，15，17，19，21]具体描述了随机分组方法，1篇文献[11]提到分配隐藏，所有文献均未提及盲法，无不完整和选择性结局报告。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1、图2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 2组患者总有效率比较 11篇文献[8，10，12-16，18-21]报道了总有效率，共纳入1103例患者，其中试验组560例，对照组543例。各研究间无异质性（P = 0.22，I2 = 24%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（OR = 2.08，95%CI = [1.46，2.95]，P < 0.000 1），表明单纯使用中药治疗KOA总有效率更优。见图3。

2.2.2 2组患者VAS评分比较 8篇文献[9，13，15，17-21]

报道了VAS评分，共纳入733例患者，其中试验组367例，对照组366例。各研究间无异质性（P = 0.08，I2 = 45%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.28，95%CI =[-0.43，-0.13]，P = 0.000 2），表明单纯使用中药治疗KOA在改善疼痛方面效果更优。见图4。

2.2.3 2组患者Lequesne指数比较 3篇文献[10，12，15]

报道了Lequesne指数，共纳入370例患者，其中试验组193例，对照组177例。各研究间无异质性（P = 0.15，I2 = 47%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组Lequesne指数低于对照组，差异有统计学意义（SMD = -0.81，95%CI = [-1.03，-0.60]，P < 0.000 01），表明单纯使用中药治疗KOA在降低Lequesne指数方面效果更优。见图5。

2.2.4 2组患者WOMAC评分比较 4篇文献[11，14，16，20]报道了WOMAC评分，共纳入316例患者，其中试验组160例，对照组156例。各研究间无异质性（P = 0.66，I2 = 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组WOMAC评分与对照组比较，差异无统计学意义（SMD = -0.17，95%CI = [-0.39，0.05]，P = 0.14），表明单纯使用中药治疗KOA在降低WOMAC评分方面与对照组疗效相当。见图6。

2.2.5 2组患者不良反应比较 9篇文献[8，10-11，13，15-16，18-19，21]报道了不良反应，共纳入845例患者，其中试验组419例，对照组426例。不良反应包括恶心、腹胀、腹泻、白细胞下降、肝功能异常等。各研究间无统计学异质性（P = 0.12，I2 = 38%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（OR = 0.22，95%CI =[0.13，0.38]，P < 0.000 01），表明单纯使用中药治疗KOA安全性优于对照组。见图7。

2.3 发表性偏倚对2组的总有效率做倒漏斗图进行潜在性发表偏倚分析，结果显示，漏斗图不完全对称，同时结合纳入研究的样本量小以及质量不够高等因素，提示可能存在发表偏倚。见图8。

3 讨论

KOA以软骨进行性剥脱、滑膜慢性炎症以及软骨下骨增生硬化为主要病理特征，最终引起膝关节功能障碍。NSAIDs在治疗KOA方面具有一定疗效，受到国内外指南的推荐，但随着服药时间增加，治疗过程中可能出现消化道、血液系统、肝肾损害等不良反应，给该类药物的临床使用带来限制[2]。KOA属中医学“骨痹”“历节风”等范畴，中医学认为其病因病机为本虚标实，治疗原则上当兼顾扶正与祛邪两个方面，以体现标本同治。扶正以补益肝肾、强壮筋骨为主，同时兼顾补益气血;祛邪则以活血化瘀、舒通经络为主，并佐以祛风除湿、散寒止痛。中医药治疗KOA疗效确切、不良反应小[22]，研究表明，中医药可通过抑制KOA血管新生、减少软骨细胞骨架破坏、促进淋巴管回流等达到减轻软骨损伤和退变的作用[23-25]。

本研究共纳入14篇RCT，采用Meta分析评价单纯中药治疗KOA的疗效以及安全性。结果表明，试验组在总有效率、VAS评分、Lequesne指数及不良反应等方面均优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。但在改善WOMAC评分方面试验组与对照组疗效相当，差异无统计学意义（P > 0.05）。

本次Meta分析的局限性：纳入研究的方法学质量有限，部分RCT的偏倚风险较高;对随机方案产生的方法描述不具体，仅5篇文献采用随机数字表法;1篇文献提及分配方案隐藏;没有研究报告是否实施盲法和失访/退出的情况;未说明样本量的确立依据，且总样本量和各研究的样本量有限;潜在性发表偏倚分析表明倒漏斗图不完全对称，可能存在发表偏倚。其余如疗程时间差异、部分阴性结果未发表、中药剂型不一等因素在相当程度上影响了本次研究的真实性以及可靠性。

综上所述，中药在减轻KOA疼痛和减少不良反应等方面能取得较好疗效，但需要进一步采取方法学更加严谨的研究评价中医药治疗KOA的益处。

参考文献

[1] HUNTER DJ，BIERMA-ZEINSTRA S.Osteoarthritis[J].Lancet，2019，393（10182）：1745-1759.

[2] DUBREUIL M，LOUIE-GAO Q，PELOQUIN CE，et al.

Risk of myocardial infarction with use of selected non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with spondyloarthritis and osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2018，77（8）：1137-1142.

[3] SCHULMAN S，AISENBERG J.Are NSAIDs Double Trouble？[J].J Am Coll Cardiol，2018，72（3）：268-270.

[4] DA COSTA BR，REICHENBACH S，KELLER N，et al.

RETRACTED：Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis：a network meta-analysis[J].Lancet，2016，387（10033）：2093-2105.

[5] BANNURU RR，SCHMID CH，KENT DM，et al.Comparative effectiveness of pharmacologic interventions for knee osteoarthritis：a systematic review and network meta-analysis[J].Ann Intern Med，2015，162（1）：46-54.

[6] 宋瑩，秦月鹏，李璐，等.中医治疗膝骨关节炎的临床研究进展[J].风湿病与关节炎，2018，7（12）：68-72.

[7] 徐波，梅伟，邢润麟，等.温经通络中药治疗膝骨关节炎有效性和安全性的系统评价[J].中华中医药学刊，2018，36（12）：2987-2992，3100.

[8] 刘维，薛斌.痹祺胶囊治疗膝骨关节炎临床观察[J].辽宁中医杂志，2011，38（7）：1254-1255.

[9] 姚东文，王清玉，石树培，等.补肾活血汤对膝骨关节炎及关节液细胞因子影响的研究[J].中医药通报，2014，13（2）：49-52.

[10] 孙艳，陈立忠，王海燕，等.增液润节汤和美洛昔康片治疗膝骨关节炎的对比研究[J].中医正骨，2014，26（1）：21-23.

[11] 左川，尹耕，岑筱敏，等.复方夏天无与双氯芬酸钠治疗膝骨关节炎的临床对照研究[J].中国中药杂志，2015，40（1）：149-153.

[12] 李律宇，杨春艳，侯敏，等.参威骨痹汤治疗肝肾亏虚、寒湿痹阻型骨关节炎103例临床观察[J].云南中医学院学报，2015，38（4）：67-69，84.

[13] 杨静波，樊春海.加味四妙散对膝骨关节炎患者疗效及炎性因子的影响[J].环球中医药，2016，9（11）：1360-1362.

[14] 柳围堤，白阳涛，张芳.复方玄驹胶囊治疗膝骨关节炎的临床研究[J].中医药学报，2012，40（3）：77-80.

[15] 潘建科，杨伟毅，刘军，等.龙鳖胶囊治疗膝骨关节炎临床疗效及其对生活质量的影响[J].中华中医药学刊，2017，35（3）：558-561.

[16] 薄云.疏肝滋肾汤治疗膝骨关节炎临床研究[J].河北中医药学报，2016，31（4）：15-19.

[17] 袁家骏，罗程，黄毅，等.口服自拟补肾活血汤治疗早期膝骨关节炎的临床研究[J].中医正骨，2017，29（8）：26-32.