胰岛素泵治疗对妊娠期糖尿病患者分娩后胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的影响

黄春梅 周夫 黄志玲 苏彩霞

【摘要】 目的：探討胰岛素强化治疗对GDM（妊娠期糖尿病）患者胰岛抵抗状态及胰岛β细胞功能的影响。方法：本研究拟选择60例新发并需胰岛素降血糖的GDM患者，采取随机对照试验将患者分为两组，试验组给予短期胰岛素泵强化治疗血糖稳定后改每天注射数次胰岛素，常规组给予每天注射数次胰岛素，两组均使用胰岛素直至分娩后。比较胰岛素治疗前后两组的早相胰岛素分泌指数、胰岛β细胞分泌指数和胰岛素抵抗指数的变化特点。结果：与治疗前相比，试验组治疗后胰岛素早相分泌指数无明显提高（P=0.05），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降（P<0.05），胰岛β细胞分泌指数（HOMA-β）无明显变化（P>0.05）;与治疗前相比，常规组治疗后胰岛素早相分泌指数无明显提高（P>0.05），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）下降（P<0.05），胰岛β细胞分泌指数（HOMA-β）无明显变化（P>0.05）;两组治疗后早相胰岛素分泌、胰岛β细胞分泌指数及胰岛素抵抗变化差异无统计学意义（P>0.05）。结论：短期胰岛素泵与常规每日多次皮下注射胰岛素强化治疗妊娠糖尿病对分娩后改善胰岛素抵抗均有显著意义;对胰岛β细胞功能及胰岛素早相分泌均无明显改善作用。对改善分娩后胰岛素早相分泌、胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗，两者对比并无明显差别。

【关键词】 妊娠期糖尿病 胰岛素泵 胰岛素抵抗 早相分泌 胰岛β细胞功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.26.001 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）26-000-04

Effects of Insulin Pump Therapy on Insulin Resistance and Function of Islet β Cells in Gestational Diabetes Mellitus Patients after Delivery/HUANG Chunmei， ZHOU Fu， HUANG Zhiling， SU Caixia. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（26）： -4

[Abstract] Objective： To investigate the effect of intensive insulin therapy on islet resistance and β cell function in GDM patients. Method： A total of 60 new patients with GDM who need insulin to reduce blood glucose were randomly divided into two groups. The experimental group was treated with short-term intensive insulin pump， and insulin was injected several times a day after blood glucose was stable. The routine group was given insulin several times a day， and insulin was used in both groups until after delivery. The changes of early phase insulin secretion index， islet β cell secretion index and insulin resistance index were compared before and after insulin treatment. Result： Compared with before treatment， the early phase insulin secretion index in the experimental group did not change significantly （P=0.05）， the insulin resistance index （HOMA-IR） decreased （P<0.05）， and the insulin β cell secretion index （HOMA-β） did not change significantly （P>0.05）. Compared with before treatment， the early phase insulin secretion index （P>0.05） and the insulin βcell secretion index （HOMA-β） did not change significantly （P>0.05）， the insulin resistance index （HOMA-IR） decreased in the conventional group （P<0.05）. Compared with the conventional group， the early phase insulin secretion， islet β cell secretion index and insulin resistance did not change significantly （P>0.05）. Conclusion： Short-term insulin pump and daily multiple subcutaneous injection of insulin can improve the insulin resistance of gestational diabetes mellitus after delivery， but not the function of islet β cells， and the early phase secretion of islet β cells after delivery. There is no significant difference between the two groups in improving insulin early phase secretion， islet β cell dysfunction and insulin resistance.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Insulin pump Insulin resistance Early secretion Islet β cell function

First-authors address： The Fourth Peoples Hospital of Nanhai District， Foshan， Foshan 528211， China

妊娠期糖尿病（以下简称GDM）是指妊娠期间首次发现或发生的不同程度的糖代谢异常。GDM发生主要与胰岛素抵抗相关，且还与胰岛β细胞分泌功能缺陷密切相关，被认为是2型糖尿病（以下简称T2DM）的早期阶段。诸多研究证实，胰岛素强化降血糖可改善新发T2DM患者的胰岛素β细胞功能，而对于胰岛素强化治疗是否可以改善GDM患者胰岛抵抗状态及胰岛β细胞功能，国内鲜见相关研究。本研究拟选择60例新发并需胰岛素降血糖的GDM患者，随机分两组，试验组给予胰岛素泵强化治疗血糖稳定后改每天注射数次胰岛素，常规组给予每天注射数次胰岛素，两组均使用胰岛素直至分娩后。比较胰岛素治疗前后两组患者的早相胰岛素分泌指数、胰岛β细胞分泌指数和胰岛素抵抗指数的变化特点。研究期望证实胰岛素泵强化治疗可以比常规方案能更好地改善GDM患者分娩后胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能减退，为预防2型糖尿病的发生提供新思路，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

GDM诊断标准：根据2011年ADA诊断标准，行75 g口服葡萄糖耐量实验（75 g OGTT），空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖正常值分别小于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一点血糖值异常者即诊断为GDM。选取2017年8月-2019年12月于本院内分泌科及产科治疗的60例需要胰岛素治疗的GDM患者，本次研究已经过伦理委员会的同意，所有患者均签署知情同意。纳入标准：（1）符合上述诊断标准;（2）已经合理饮食及运动控制，血糖控制不达标（空腹血糖大于5.7 mmol/L或餐后大于6.7 mmol/L或严格控制饮食后孕期体重不增加或尿酮体阳性者）需启用胰岛素降血糖方案治疗。排除标准：（1）妊娠前已经确诊1型糖尿病、2型糖尿病及特殊类型糖尿病。（2）患有严重肝肾疾病或心脑血管疾病。采取随机对照试验将患者按照随机数字表法分为试验组和常规组。每组30例，两组均为单胎，年龄（18～42岁）、孕周、孕次及BMI（入院时）等一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2 方法

试验组给予短期胰岛素泵强化治疗血糖稳定后改每天注射数次胰岛素，常规组给予每天注射数次胰岛素，两组均使用胰岛素直至分娩后停用。比较胰岛素治疗前后两组患者的早相胰岛素分泌指数、胰岛β细胞分泌指数和胰岛素抵抗指数的变化特点。

1.3 观察指标及评价标准

于妊娠24～28周（胰岛素治疗前）和分娩后6周（胰岛素治疗后）两次行75 g OGTT实验，检测空腹、糖负荷后0.5、1、2 h的血糖（FPG、PG30、PG60、PG120）及胰岛素（FINS、INS30、INS60、INS120）水平。血糖经日立7600仪器采用各种酶法测定，胰岛素经新产业采用化学发光法测定。通过上述检测值计算并分析早相胰岛素分泌指数、胰岛β细胞分泌指数和胰岛素抵抗指数的变化特点。

计算早相胰岛β细胞分泌指数（△I30/△G30）=（INS30-FINS）（μU/ml）/（PG30-FPG）（mmol/L）。

计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（μU/ml）/22.5。

计算稳态模型胰岛β细胞分泌指数（HOMA-β）=空腹胰岛素（μU/ml）×20/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。

1.4 统计学处理

在SPSS 17.0软件包上建立数据库。计量资料以（x±s）表示。组间比较采用独立样本t检验，组内孕前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后△I30/△G30、HOMA-IR和HOMA-β比较

两组治疗前△I30/△G30比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组△I30/△G30均升高，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗前HOMA-IR比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组HOMA-IR均下降，但两组差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗前HOMA-β比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后两组HOMA-β均升高，但两组差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 各组内治疗前后△I30/△G30、HOMA-IR和HOMA-B的变化

2.2.1 试验组 试验组内治疗后△I30/△G30升高，差异无统计学意义（P=0.05）;治疗后HOMA-IR较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后HOMA-β较治疗前升高，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.2.2 常规组 常规组治疗后HOMA-β较治疗前升高，但差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后HOMA-IR较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后△I30/△G30升高，但差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

GDM是指妊娠期间首次发现或发生的不同程度的糖代谢异常，占孕妇糖尿病的80%以上，GDM在我国发生率可高达19.6%[1]。诸多研究证实，GDM会增加母婴并发症，远期母亲患2型糖尿病风险增高，子代发生糖脂代谢异常、肥胖等疾病风险增加，危害严重[2-3]。现公认GDM发生主要与胰岛素抵抗相关，同时与胰岛β细胞分泌功能缺陷密切相关[4-5]。Kei等[4-6]研究發现GDM患者存在胰岛β细胞功能减退，表现为早相分泌受损。诸多研究指出，GDM产后胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能缺陷未消除，随着时间推移进一步加剧，未来部分GDM会发展为永久糖尿病[7-9]。苗志荣等[9]研究随访GDM患者产后1～6年T2DM累计发病率分别为0、0.9%、2.7%、4.6%、7.0%、18.8%，产后5～6年较1～4年显著升高。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷正是T2DM的核心机制。故GDM被认为是T2DM的早期阶段。国内外多数研究证实，胰岛素强化降血糖可以改善新发T2DM患者的胰岛素β功能，使患者获得不同时长的无药物病情缓解期[10-12]。GDM作为糖尿病的早期阶段，胰岛素强化治疗除了可以降低妊娠风险，明显改善妊娠结局以外，应可能获得胰岛素抵抗减轻和胰岛β细胞改善的效果。

本研究发现GDM患者产后6周，试验组和常规组患者的胰岛素抵抗均显著下降，差异有统计学意义（P<0.05），但胰岛素泵方案未显示优于常规多次注射方案。胰岛素泵强化的特点是以更接近生理胰岛素分泌的模式快速平稳降血糖，解除高血糖毒性，更好地改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能。改善的程度取决于血糖水平控制的严格程度，也取决于高血糖毒性发生的时长。在T2DM中，短期强化治疗可改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能[13-15]，区洪炎等[16]研究以观察强化治疗时间最长（1周）和胰岛素泵治疗对改善胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能最明显。同样于GDM患者中，研究发现，胰岛素泵比每日多次注射方案更能更好降血糖和改善母婴结局[17-19]。笔者发现胰岛素泵强化和每日多次注射均可以明显改善胰岛素抵抗，说明胰岛素强化治疗可以改善胰岛素抵抗，间接证实GDM存在生理性抵抗和慢性胰岛素抵抗。但胰岛素泵强化的优势未能体现，分析可能的原因是GDM的胰岛素抵抗可能以生理性抵抗为主，其次是因为多数GDM患者的高血糖状态程度较普通初诊T2DM更低，持续时间更短，除去生理性胰岛素抵抗以外的慢性胰岛素抵抗未及T2DM明显。虽然胰岛素水平下降，但刘洪滨等[20-21]研究指出，胰岛素分泌高峰仍后移，推断仍存在胰岛素抵抗，但随着时间的推移，可能发展成为T2DM。

研究发现，胰岛β细胞早相分泌有所提高，胰岛素泵（P=0.05）及常规组（P>0.05）组内治疗前后比较差异均无统计学意义，两組治疗后比较差异无统计学意义（P>0.05）。胰岛素早相分泌可抑制肝糖原输出，促进外周葡萄糖摄取，抑制胰高血糖素的不恰当分泌，调节其水平，有助降低餐后血糖，餐后血糖继续诱发第二时相分泌。公认早相分泌是胰岛β细胞内储存胰岛素释放，第二相分泌包括存储胰岛素分泌和胰岛β细胞继续合成胰岛素，血糖升高首先启动早相分泌，早相分泌是病情长期缓解的一个指标[22]。本研究提示观察到产后6周，胰岛素强化治疗后GDM患者分娩后的早相分泌无显著改善，尚不能证实两种胰岛素强化治疗干预对保护胰岛β细胞早相分泌有保护作用。

对于胰岛β细胞分泌功能HOMA-β指数，研究发现两种治疗方案均未显示显著保护作用，试验组也未体现更好的优势。在GDM中，胰岛素抵抗刺激胰岛β细胞功能增强，分泌胰岛素增多，当分泌增多不足以代偿胰岛素抵抗时，血糖无法控制，增高导致糖尿病。胰岛β细胞功能恢复取决于血糖水平控制的严格程度，也取决于高血糖毒性发生的时长。推断GDM患者表现为特殊生理期间血糖异常，相对T2DM的持久无法消弭的过程，是一个相对短期且高血糖状态程度较低的过程，对胰岛β细胞的损伤或去分化作用相对较轻，其胰岛β细胞功能缺陷不明显，使用胰岛素治疗后，虽有好转，但幅度不大，故差别不大。

综合上述，短期胰岛素泵强化与常规每日多次皮下注射胰岛素治疗GDM对改善分娩后胰岛素抵抗均有显著意义;对胰岛β细胞功能及胰岛β细胞早相分泌均无明显改善作用。对改善分娩后胰岛素早相分泌、胰岛β细胞功能减退和胰岛素抵抗，两组对比并无明显差别。故认为胰岛强化治疗可以改善GDM分娩后胰岛素抵抗，且对保护GDM胰岛早相分泌有一定意义，临床上值得推广。

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（收稿日期：2020-03-24） （本文编辑：何玉勤）