中药方剂治疗胃癌用药特征的多因素分析

2020-11-18柳春姚柳伊梁永林

世界中医药 2020年19期

柳春姚柳伊梁永林

摘要目的：研究中药方剂治疗胃癌的用药特征，建立中药抗胃癌效应数学模型。方法：检索近30年医学期刊发表有关治疗胃癌临床疗效好的中药方剂，提取元数据建立“治疗胃癌中药方剂数据库”，统计用药功效、归经、性味等特征，从显性和隐性2个角度挖掘各医家胃癌治疗的遣方用药规律，构建中药抗胃癌效应数学模型。结果：符合纳入标准的方剂176首，单味药210味，有18味药是差异有统计学意义的特色核心药。通过对核心药的特征进行单因素分析，补虚药和脾经药表现活跃，差异有统计学意义（P<0.05）;通过对药物所有特征进行多因素分析，脾经和甘味药具有抗胃癌效应（回归系数>0且P<0.01）。结论：中药特征与其抗胃癌效应关系密切，通过对比单因素和多因素分析结果，揭示出药物特征交互作用下的抗胃癌效应，为医生临床选方用药提供依据和重要参考。

关键词胃癌;中医;用药特征;多因素分析

Abstract Objective：To analyze The characteristics that Traditional Chinese Medicine（TCM）treat gastric cancer，and to establish a mathematic model of anti-gastric cancer effect of Chinese medicine.Methods：Articles on Chinese medicine prescriptions with good clinical effect for gastric cancer in the medical journals during the past 30 years were screened.Metadata was extracted to establish a “database of Chinese medicine prescriptions for treating gastric cancer”，the characteristics of medication efficacy，and channel tropism nature and flavor was counted.The rules of prescriptions and medication for the treatment of gastric cancer from both the dominant and recessive perspectives were explored，and a mathematical model of the anti-gastric cancer effect of Chinese medicine was constructed.Results：A total of 176 prescriptions were included in the standard，with 210 single drugs.A total of 18 drugs were identified as the featured core drugs by χ2 test.Through univariate analysis of the characteristics of core drugs，tonic drugs and spleen meridian drugs were active with statistical differences（P<0.05）; through multi-factor analysis of all the characteristics of the drugs，spleen meridian and sweet drugs have anti-gastric cancer effects（Regression coefficient>0 and P<0.01）.Conclusion：The characteristics of Chinese medicine are closely related to its anti-gastric cancer effect.By comparing the results of single-factor and multi-factor analysis，the anti-gastric cancer effect under the interaction of drug characteristics is revealed，which provides basis and important reference for doctors in clinical selection of prescriptions and drugs.

Keywords Gastric cancer; Traditional Chinese medicine; Medication characteristics; Multiple-factor analysis

中圖分类号：R242;R735.2文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.030

胃癌（Gastric Carcinoma）是胃黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病率在恶性肿瘤中居第5位[1]，居消化道恶性肿瘤的首位，严重危胁着人们的身体健康。中医药以其不良反应小、减轻化疗不良反应的优势，在胃癌综合治疗、缓解症状、提高生命质量等中发挥了积极的作用，日益受到人们的重视[2-3]。

有关《肿瘤方剂大辞典》治疗胃癌组方用药规律的研究已有讨论[4]。本研究收集了近30年来医学期刊发表的临床疗效评价好的中药方剂，从显性经验和隐性经验2个维度挖掘各医家治疗胃癌的遣方用药特征，构建中药抗胃癌效应的数学模型，为临床合理用药及实验研究提供科学依据和参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源

检索近30年中国知网数据库、万方医学数据库、中国生物医学数据库、维普期刊数据库中有关中医药治疗胃癌的口服方剂。

1.2 检索策略

以“胃癌”and“中医”or“胃癌”and“方剂”or“胃癌”and“中药”为检索策略进行检索。

1.3 纳入标准

1）公开发表的治疗胃癌的一次文献。2）将同一作者、同一方剂与同一治法的文献合并归一。3）临床观察病例数大于20例，系统有效性评价大于70%。4）胃癌晚期患者。5）中药配合化疗。

1.4 排除标准

治疗胃癌的理论性探讨、经验性介绍、综述性研究均不计算。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立

建立“治疗胃癌中药方剂数据库”，将满足“收录标准”的文献元数据录入数据库，包含方名、刊名、病例数、证型、用药等14项信息。建立500味常用药的“中药信息数据库”，包含药名、功效、性味、归经等特征。采取双盲录入与复核法，构建数据库。

1.5.2 数据库的规范

由于同一味药存在多个别名，因医家用药习惯不同，方中出现药同名异的现象，需要进行标准化处理。规范依据为《中华人民共和国药典》（2015版）[5]，并以中国中医药出版社《中药学》[6]教材为补充。如茯苓、云茯苓统一为茯苓。

1.6 数据分析

采用SPSS 22统计软件分析数据，对用药特征进行χ2或Fisher确切概率检验，多因素分析使用二元Logistic回归分析[7-8]。为了研究中药特征与其治疗胃癌效应的关系，首先开展用药特征的单因素分析，探讨其抗胃癌效应。同一味药有多个归经，借助统计学检验对比胃癌治疗用药的归经特点。本研究采用Logistic回归分析建立药物特征抗胃癌效应数学模型。将是否具有抗胃癌效应作为因变量，核心药标记为1、其他药标记为0;药物的特征作为自变量，采用Logistic回归，筛选方法Forward LR，门槛值0.05、剔除值0.1。

2 结果

符合检索条件的文献共821篇，进一步经人工筛选，满足“纳入标准”的方剂176首，其中，单味药210味，总频次2 138次。

2.1 核心药统计结果

176首方中，使用频次小于等于8次的药共146味，占总药味数的近70%（146/210=69.5%），累积使用频次为367次，约为总频次的17%（367/2 138=17.2%），可见，大多数药的方中使用频率不足5%（8/176=4.5%）。为了深入挖掘胃癌治疗的用药特征，本研究删繁就简，从核心药入手。核心药的界定是把使用频次和平均频次（2 138/210=10.2次）进行χ2检验，得到当使用频次>26次时比较平均频次差异有统计学意义（P<0.05）。经检验，核心药18味。见表1。

2.1.1 功效分类的抗胃癌效应统计结果

18味核心药的功效使用有比较大的差别。补虚药表现活跃，药味数为8，与总使用率比较差异有统计学意义（P<0.05）。单从使用率上看，消食药和化湿药也相对较高，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.1.2 归经分类的抗胃癌效应统计结果

脾经药物的使用率为88.89%，居所有归經之首，与总体使用率差异有统计学意义（P<0.05）。胃经、肺经的使用率也较高，但与总体使用率差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.1.3 药味分类的抗胃癌效应统计结果

一味药有多个药味，胃癌治疗用药的药味分布见表4。甘味药使用最多，其次是苦味、辛味。7种药味与总体使用率差异无统计学意义（P>0.05）。

2.1.4 药性分类的抗胃癌效应统计结果

性温、平药使用最多，均为7味，寒、凉性药使用较少，均为2味，热性药没有使用。不同药性与总体使用率差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.2 多元Logistic回归分析结果

通过检验，最终引入模型的自变量及常数项的系数值（B）、标准误（SE）、Waldχ2值（Wald）、P值（Sig.）、OR值（Exp（B）），进入回归方程的药物特征为脾经和甘味（回归系数>0，且P<0.01）。见表6。

3 讨论

胃癌属于中医学“噎膈”“胃脘痛”范畴[9-11]。本研究在单因素分析的基础上，进一步采用多因素分析方法，对比用药特征，构建中药治疗胃癌效应的数学模型，挖掘用药规律[12-13]。

3.1 单因素分析

18味核心药占总味数（210味）的8.6%，使用频次1 105次，占总频次（2 138次）的51.7%。核心药代表中医治疗胃癌的用药规律与特色，有必要对其深入研究。

18味核心药中：白术、茯苓、黄芪、甘草、党参、陈皮、薏苡仁、半夏、白花蛇舌草、麦芽、当归、白芍、山药、鸡内金、砂仁、莪术、太子参、藤梨根，代表用药为临床医生选方用药提供参考和依据。

从功效分类看，补虚药表现活跃，用药味数明显高于其他功效，差异有统计学意义（P<0.05）。补虚药选用补气补血药，并辅以利水消肿药、清热解毒药和消食药。《素问·刺法论》“正气存内，邪不可干”，《素问·评热病论》“邪之所凑，其气必虚”，《医学汇编》“正气虚则为岩”，因而扶正培本为治疗肿瘤的基本治则[14]。从药物归经上看，脾经用药差异有统计学意义，说明脾经药物对治疗胃癌的效应明显。

通过单因素分析不难发现，药物特征对抗胃癌效应具有不同程度的影响。但是中药施治是在多个因素交互作用下进行的，因此有必要开展多因素分析，进一步探讨多个因素相互作用下，药物特征的抗胃癌效应。

3.2 多因素分析

在单因素分析的基础上，为了全面考察变量之间的相互作用及内在联系，通过Logistic回归分析，显示脾经和甘味药均是具有抗胃癌效应的关键因素。中医认为，胃癌发生的病因多为生活方式如饮食、情志、劳逸等失其常度，致脾气虚弱，使构成和维持人体生命活动的基本物质气、血、津液运行失常，气虚温煦失职则寒凝，气虚运行无力则气滞，血失气行则血瘀，津失气行则津阻，因而发生阴寒凝结、气机阻滞、血行瘀阻、痰浊阻滞同时出现的病理格局，若体质偏于阳者，停于胃脘，从阳化热，聚而成毒，形成本病。《景岳全书》亦曰：“凡脾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”。故益气健脾法贯穿于胃癌不同病程和不同阶段的始终。胃癌的病机为本虚标实。病本为脾气虚，是胃癌发生的基础病机;病标为滞、寒、瘀、痰、火、毒等实邪，是胃癌发生的常见致病诱因，滞、寒、瘀、痰、火、毒6者相互影响，互为因果，进而推动病情进展。这与邱佳信教授提出“消化道恶性肿瘤邪实是其客观存在，而脾气虚则贯穿疾病的始终，治瘤应从健脾着手”的观点基本一致[15]。胃癌治因证立，因病本为中焦脾虚，故常采用四君子汤为祖方，以甘味补气药益气健脾，同时配以白术、茯苓、陈皮、半夏、砂仁、麦芽等，分别达到祛湿以补中，渗湿以补中，行气以补中，化痰以补中，芳香化湿以补中，消食以补中的目的，以增强中焦脾运的功能，这几类药的协同成为临床上治疗胃癌兼证的常用配伍，也体现了脾气虚弱是胃癌形成的初始病机的特点。这种认识对临床注重生活方式，平时调理精神、行为、饮食等，也为预防胃癌提供参考依据。当脾虚积而成癌时，则须采用化痰、逐瘀、泻火、解毒以祛邪治其标，使“邪去正自安”，这与现代中医治疗胃癌采用“祛邪兼扶正”“治标兼治本”的治则思想相一致。甘味具有补益之功，脾为阴土，得阳始运，甘温平类药助脾健运。苦味能泻能燥，清热毒、燥痰湿，体现出现代中医家治疗胃癌“扶正祛邪”“标本兼治”的思想。

本研究将治疗用药特征与临床疗效进行比较，发现药物特征与其治疗胃癌效应之间关系密切。单因素分析中补虚药与脾经药为治疗胃癌的关键因素，多因素分析中脾经与甘味药为治疗胃癌的关键因素，二者结果看似不同，其实通过分析不难发现，治疗胃癌的补虚药多选用归脾经、味甘的补气、补血药。由此可见，多因素分析将多种因素综合进行比较，全面分析药物特征之间的内在联系，统计结果更加精准，更能体现中医治则治法思想，更加贴合临床用药实际，为探寻中药方剂治疗胃癌的用药特征，找出影响其治疗效应的关键因素具有重要意义。

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