病证结合异病同治的中医药抗器官纤维化临床研究思路

赵志敏 景菲 吕靖 彭渊 陶艳艳 刘成海

摘要 “异病同治”是中医临床实践普遍现象，“病证结合”诊疗模式是异病同治理论的具体体现。从异病同治的临床治疗着手，基于疗效，既横向比较不同疾病之间更纵向观察治疗前后的“方-证”效应异同与内在机制，是揭示基本证候科学内涵的重要途径。“正虚血瘀”是慢性肝、肺、肾疾病的病机特点，存在“异病同治”补虚化瘀的理论基础，且存在方-证效应的物质基础。病证结合、精准治疗、改善预后是器官纤维化疾病治疗研究的发展趋势。因此，基于肝、肺、肾纤维化疾病“正虚血瘀”中医基本病机，通过加载扶正化瘀中药开展病证结合、异病同治的前瞻性RCT临床试验，对“方-证-效”的关联进行验证;并采用临床信息与生物样本，发现效应目标人群特征，探讨方证相应的内在原理，有利于阐明正虚血瘀的证候内涵，促进中医药在治疗重大难治性疾病领域的发展。

关键词 器官纤维化;异病同治;病证结合;机制;证候内涵

Abstract Using same treatment for different diseases is a common phenomenon in clinical practice of traditional Chinese Medicine （TCM）. The diagnosis and treatment mode of disease and syndrome combination is its embodiment. Starting from the clinical treatment of different diseases with the same treatment， based on the curative effect， it is an important way to reveal the scientific connotation of basic syndromes by comparing horizontally and vertically observing the similarities and differences of the “prescription-syndrome” effects before and after treatment and the internal mechanism between different diseases. “Positive deficiency and blood stasis”were the pathogenesis characteristics of chronic liver， lung， and kidney diseases. There is a theoretical basis for “different diseases with the same treatment” to replenish deficiency and remove blood stasis， and there is a material basis for prescription-syndrome effects. Combination of disease and syndrome， precise treatment， and improvement of prognosis are the development trends in the treatment of organ fibrotic diseases. Therefore， based on the basic pathogenesis of liver， lung， and kidney fibrosis in TCM with the “positive deficiency and blood stasis” of TCM， the prospective RCT clinical trial of combining disease and syndrome and treating different diseases with the same treatment was carried out by loading TCM for strengthening the body and removing blood stasis.” And using clinical information and biological samples to discover the characteristics of the target population and explore the corresponding internal principles of the prescriptions and syndromes will help to clarify the connotation of the syndromes of the deficiency and blood stasis， and promote the treatment of major refractory diseases in TCM.

Keywords Organ fibrosis; Different diseases with the same treatment; Combination of disease and syndrome; mechanism; Traditional Chinese medicine syndrome connotation

中圖分类号：R2-03;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.006

人类45%的疾病死亡与纤维化有关，肝、肺、肾等的组织纤维化分别是慢性肝炎、慢性间质性肺病和慢性肾病的共同病理改变，若持续进展易导致脏器衰竭，严重威胁人类健康。治疗慢性乙型肝炎、防治原发性肾病等去除病因、治疗原发疾病是防治器官纤维化的重要策略。然而，目前尚缺乏根除器官纤维化原发性疾病的特异性治疗方法;相当部分患者纤维化病理依然存在，并可继续发展。由于器官纤维化病理机制的复杂性，目前吡非尼酮可用于特发性肺纤维化治疗，但疗效有限、不良反应明显，尚无抗肝、肾纤维化的生物或化学药物。中医在此领域具有长期积累，经验丰富，发展中医药治疗肝、肺、肾等器官纤维化的临床研究及其作用机制解析，对提高疗效、降低慢性疾病患者病残率、病死率等具有重要意义。

1 基于证候的“异病同治”是中医临床实践的普遍现象，“病证结合”诊疗模式则是异病同治理论的具体体现

“异病同治”指不同的疾病如果出现相同的病理变化，可采用相同的治疗手段。“异病同治”的核心与关键在于：不同疾病，证候病机相同，则治法相同。例如调和营卫的桂枝汤，《伤寒论》中记载其除治疗太阳中风外，还出现在54条“病患脏无他病，时发热、自汗出，而不愈者，此卫气不和也。先其时发汗则愈，宜桂枝汤”。276条“太阴病，脉浮者，可发汗，宜桂枝汤”。387条吐利后，“而身痛不休者，当消息和解其外，宜桂枝汤小和之”。可见，依据营卫不和之病機，均可使用桂枝汤调和营卫。又如，同是肝郁气滞，犯肺可致咳嗽，横克脾土可致胃痛，疏泄失职可致月经不调，治疗上均可采用疏肝理气之法。

中医学的“病”是以中医学理论为指导，包括临床特征、疾病的发生、发展、变化、转归在内的整体过程。“证”是疾病发展过程中的某一特定状态，反映该阶段的病因、病性、病位及邪正关系。病证结合是临床诊治疾病的重要方法，在《黄帝内经》中已初具雏形，东汉张仲景则建立了以病为纲，病下系证，据证遣方的诊疗体系。历代医家不断丰富发展专病、专方、专药的内容，至宋代陈无择提出“故因脉以识病，因病以辨证，随证以施治”，进一步明确了先识疾病，因病辨证，随证施治的病证结合模式[1]。

随着“病证结合”在实践中的发展演变，现在的“病”更多指西医之病，即首先采用现代医学理论技术诊断疾病，而后病下分证，根据中医理论再辨证分型;治疗上，采用西药控制病因，应用中药辨证施治，以期中西医（药）优势互补，提高疗效[2]。这种诊断上中西医结合，治疗上中西药联用的病证结合模式，源于经典，结合当今实际，成为中医、中西医结合医疗实践普遍范式。由于证候决定治法，因而实践中既可出现“同病异治”，也可出现“异病同治”。但是，为何异病能够同证与同治，其证候之科学内涵是什么？则是中医学需要探索解决的核心问题。

自上世纪50年代以来，我国医学科学工作者对证候内涵进行了探索，早期冀希望发现证候的特异性指标，如肾本质[3]研究发现多种疾病的肾阳虚证者均有尿17羟这同一客观指标的变化;随后的脾脏相关证候[4]、血瘀证本质[5]研究，本世纪的系统生物学技术探索证候病机本质等，这些研究虽然取得了较大进展，但也存在一些问题：一方面，证候来源于患病机体的复杂综合反应，其生物学基础不可能仅仅是几个指标，而是一组指标的综合态，需要基于临床的系统生物学与信息分析技术来表征;另外，既往证候的特征或本质多停留于横断面的差异表现，而缺乏诊断学上尤其是治疗学上的重复验证[6]。从“方-证-效”相关联角度，特定功效中药方剂的治疗效果是判断辨证是否准确的检验标准，治疗效应机制则可能是证候的重要特征。因此，从异病同治的临床治疗着手，基于疗效，既横向比较不同疾病之间、更纵向观察治疗前后的“方-证”效应异同与内在机制，是揭示基本证候科学内涵的重要途径。

2 慢性肝、肺、肾疾病存在“正虚血瘀”的病机特点，具有补虚化瘀以“异病同治”的理论基础

肝、肺、肾纤维化虽有各自的病机特点，但正气不足为病机之本，兼夹实邪乃病机之关键[7]。

肝纤维化隶属中医癥瘕、积聚等范畴，病机与正虚密切相关。张琴等[8]对900例肝炎后肝硬化患者临床症状、体征等基本信息进行综合分析，发现该病基本证候病机为气虚血瘀。闫秀川等[9]荟萃分析肝硬化腹水可评价文献101篇，总病例数7 569例，发现气虚血瘀（39%）与气滞血瘀（23%）为主要证型。“积之成者，正气亏虚而后邪气踞之”（《医宗必读》），“血气不和，百病乃变化而生”（《素问·调经论》），瘀血是其主要致病因素。近年来以益气养阴、活血化瘀为主的抗肝纤维化中药复方制剂多有报道[10]，如扶正化瘀方、强肝软坚汤、复方鳖甲软肝片、复方861合剂等，也提示了正虚血瘀的肝纤维化病机特点。

肾纤维化多隶属中医“虚劳”“水肿”“癃闭”等范畴。病机为“本虚标实”，本虚在于久病多虚，累及肾脾;标实在于瘀，正气亏虚、气化不足，分清泌浊功能障碍，内外之毒，阻滞肾络，瘀滞不通，“瘀”贯穿疾病的始终，因此“虚”和“瘀”是其两大病机[11]。治疗以活血化瘀、清热解毒、补益脾肾、扶正祛邪为主。早期宜补脾益肾，扶正以祛邪;中、晚期，瘀血邪毒阻滞经络，宜与活血化瘀、清热解毒，兼顾正气[12]。戚莉等[13]对治疗肾纤维化的38首中药复方分析发现，多数医家治疗肾纤维化多使用补益、活血化瘀药物，其中高频药物主要为补益类、化瘀类、利湿类，单味药使用频次前10位的药物依次是黄芪、大黄、当归、丹参、川芎、桃仁、牛膝、茯苓、山药、淫羊藿。

肺纤维化根据临床表现，传统中医对该病的记载散见于肺痹、肺痿、喘证、咳嗽等疾病中，病因存在原发病因和继发病因。多数医家认为其发病为内外合邪，以气阴两虚为本，痰浊瘀血为标，病程久而缠绵，由浅入深导致瘀血痰浊阻滞肺络的病理改变;其病位在肺，涉及脾肾，虚、痰、瘀是其主要的病理特点。临床应扶正达邪、补肺行血以调整全身功能，维持人体阴阳平衡，以达到治疗目的[14]。

由上可见，肝、肺、肾等器官纤维化，虽病位不同并具各自病机特点，但正气不足为病机之本，兼夹实邪乃病机之关键，“湿”“毒”“虚”“瘀”贯穿疾病的始终，“虚”与“瘀”是关键病机因素，正虚血瘀是其基本病机[1]。现代医学也认识到，器官纤维化存在共性病理机制，如实质细胞的凋亡减少、成纤维样间质细胞的增殖与活化、胞外基质的代谢异常等。肝、肺、肾等器官纤维化的共性证候特点，决定存在“异病同治”的中医理论基础。

既往我们发明的补虚化瘀中药——扶正化瘀方（胶囊/片剂）有良好的抗肝纤维化效果。将扶正化瘀方用于肺间质纤维化动物模型，以“甲强龙”为对照，结果发现：扶正化瘀方与甲强龙比较无明显差异，可明显抑制模型动物的肺间质纤维化[15]。其后，采用随机与平行对照的方法，以复方龙星片为对照，观察到扶正化瘀胶囊有减轻肺组织炎性反应与纤维化作用，且部分作用优于复方龙星片[16]。此外，将扶正化瘀方应用于肝、肾间质纤维化并存模型、单独肾间质纤维化模型，结果证实扶正化瘀方有良好的抗肾间质纤维化作用[17-18]。并且发现扶正化瘀方抗肝、肺、肾纤维化的共同作用机制：抗脂质过氧化损伤;抑制纤维化组织MMP-2/9活性，保护组织微环境;下调TGF-β等促纤维化病理信号转导途径，抑制肌成纤维细胞活化等[15，19-25]。具有共性主要药效药物：虫草菌丝、绞股蓝、丹参。这些动物实验为主的证据，提示“正虚血瘀”是器官纤维化的共性证候病机，补虚化瘀是抗器官纤维化的重要治法;且存在其方-证效应的物质基础。

3 病證结合、系统评价是器官纤维化疾病治疗研究的发展趋势

如上所述，由于器官纤维化病理机制的复杂性，病证结合的中西药临床联用是目前的常用方法与发展方向，而中药的辨证治疗不仅希望能改善症状、证候，更重要在于改善疾病预后。由于共性证候，可采用同一中药方剂，但疗效评价则需要根据各自疾病自然史等规律。纤维化主要是病理学概念，病理改变是其疾病的重要基础，由于这种组织病理变化而导致的功能变化、以及临床事件等结局性指标变化则才是更为重要更需观察的终点指标。

病证结合的治疗方案虽然可有疗效提高，但是仍然会存在一部分不应答的患者。如何发现应答患者的特征，从而基于目标人群精准治疗？也是今后要进一步发展的重要方向。

目前单个器官纤维化的治疗药物本来就少，而同一方药用于不同器官纤维化的研究尤其是临床研究目前更近于无。有研究发现，AKF-PD可以有效控制实验动物肝纤维化、肾纤维化和肺纤维化，但目前无相关临床研究[26-28]。复方鳖甲软肝片对肝、肺、肾器官纤维化有一定药效作用，但无肝纤维化以外的临床应用[29-31]。邱皓等[32]发现中药康肾合剂可以防治乙醇性肾损害，机制与下调肾组织TGF-β mRNA、PDGF-BB及IL-6表达有关。艾进颖等[33]认为低分子肝素能部分减轻肺纤维化程度，可抑制TGF-β1信号通路、促进纤维蛋白溶解。近年还有研究表明，安络化纤丸可治疗肝纤维化，但无其他器官纤维化的药效观察[34]。

因此，对中医药治疗优势病种——组织器官纤维化疾病，基于肝、肺、肾纤维化疾病“正虚血瘀”中医基本病机，开展病证结合、异病同治的前瞻性RCT临床试验，在符合伦理学的原则下，对照组采用中药安慰剂或安慰剂+基础治疗;观察组用扶正化瘀中药、或者基础治疗+扶正化瘀中药，以组织病理、纤维化功能、临床结局等替代指标与终点事件相结合，客观科学评价其临床疗效，将建立中西医结合治疗器官纤维化疾病的新方案;通过分析临床信息与生物样本，进行“方-证-效”相关联研究，将发现效应目标人群特征，阐明正虚血瘀的证候内涵，促进中医药在治疗重大难治性疾病领域的发展。

参考文献

[1]刘成海，郝娟，陶艳艳.正虚血瘀是中医干预肝肾纤维化异病同治的重要病机基础[J].世界科学技术-中医药现代化，2016，18（9）：1471-1476.

[2]陈可冀.病证结合治疗观与临床实践[J].中国中西医结合杂志，2011，31（8）：1016-1017.

[3]沈自尹.中西医结合肾本质研究回顾[J].中国中西医结合杂志，2012，32（3）：304-306.

[4]王建华，劳绍贤，王汝俊，等.30年来中医脾胃学说研究的启示[J].广州中医药大学学报，2004，21（5）：340-343.

[5]蒋跃绒，殷惠军，刘颖，等.血瘀证基础研究的若干思考[J].中国中医基础医学杂志，2005，11（8）：561-563.

[6]王国庆，赵燕.中医证候的科学内涵是什么·10000个科学难题（医学卷）[M].北京：科学出版社，2011：1054-1056.

[7]牛建昭，陈家旭.对异病同治内涵的思考[J].中医药学报，2003，31（4）：1-2.

[8]张琴，刘平，章浩伟，等.900例肝炎后肝硬化中医证候判别模式的研究[J].中国中西医结合杂志，2006，26（8）：694-697.

[9]闫秀川，刘成海.肝硬化腹水的中医证型分析[J].中国中医基础医学杂志，2008，14（1）：49-50.

[10]刘成海.肝纤维化的基础研究进展[J].中国中西医结合杂志，2006，26（1）：11-12.

[11]王杰，何立群.“肾络癥瘕”理论指导下的肾纤维化治疗思路辨析[J].中外医学研究，2017，15（26）：157-159.

[12]吉晶，何立群.中西医防治肾纤维化的研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（19）：221-228.

[13]戚莉，易韬，王晓柠，等.基于文献的中药复方治疗肾纤维化用药规律研究[J].中国中医药信息杂志，2014，21（12）：34-37.

[14]龚婕宁.论肺纤维化与养肺活血方[J].中国中医基础医学杂志，2005，11（10）：759-761.

[15]陆雄，叶伟成，刘平，等.扶正化瘀方对博莱霉素诱发大鼠肺间质纤维化的干预作用[J].中医杂志，2006，47（7）：538-540.

[16]张炜，毕小利，包蓓倩，等.扶正化瘀胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究[J].辽宁中医杂志，2008，35（8）：1174-1175.

[17]Yuan JL，Tao YY，Wang QL，et al.Fuzheng Huayu Formula prevents rat renal interstitial fibrosis induced by HgCl2 via antioxidative stress and down-regulation of nuclear factor-kappa B activity[J].Chin J Integr Med，2017，23（8）：598-604.

[18]Wang QL，Yuan JL，Tao YY，et al.Fuzheng Huayu recipe and vitamin E reverse renal interstitial fibrosis through counteracting TGF-beta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition[J].J Ethnopharmacol，2010，127（3）：631-640.

[19]Liu CH，Hu YY，Xu LM，et al.Effect of Fuzheng Huayu fomula and its actions against liver fibrosis[J].Chin Med，2009，4（1）：12-22.

[20]崔红燕，姜哲浩，刘成，等.扶正化瘀方对肝纤维化大鼠间质性基质金属蛋白酶活性的影响[J].上海中医药大学学报，2003，17（3）：35-38.

[21]王清兰，陶艳艳，沈丽，等.扶正化瘀方影响转化生长因子β1/Smad信号通路的抗肝纤维化作用机制[J].中西医结合学报，2012，10（5）：561-568.

[22]谭春雨，谭善忠，蒋健，等.扶正化瘀方对DMN肝纤维化模型鼠肝细胞凋亡的影响[J].上海中医药杂志，2005，39（1）：47-49.

[23]袁继丽，张悦，姜哲浩，等.扶正化瘀方抗大鼠肾间质纤维化的作用[J].中国中西医结合杂志，2010，30（1）：76-79.

[24]王清兰，袁继丽，陶艳艳，等.扶正化瘀方抗肾间质纤维化作用机理的研究[J].药品评价，2008，5（5）：209-212，215.

[25]杨珂，谭善忠，张炜，等.扶正化瘀方抗肺纤维化的药物配伍作用特点[J].中医杂志，2009，50（8）：732-736.

[26]刘晶晶.Cav-1-AKF-PD抗肺纤维化治疗新靶点[D].长沙：中南大学，2013.

[27]彭雄群.AKF-PD预防性治疗DMN诱导的大鼠肝纤维化及机制的研究[D].长沙：中南大学，2013.

[28]赵金伟.氟非尼酮对慢性环孢素A肾病大鼠肾间质纤维化的治疗作用[D].长沙：中南大学，2010.

[29]赵景民，周光德，李文淑，等.复方鳖甲软肝片抗肝纤维化机制的实验研究[J].解放军医学杂志，2004，29（7）：560-562.

[30]姜术霞，牛建昭，王继峰，等.复方鳖甲软肝片对气道纤维化大鼠IL-8、TNF-α、IL-6含量的影响[J].北京中医药大学学报，2006，29（11）：750-752.

[31]赵宗江，张新雪，杨美娟，等.复方鳖甲软肝片对输尿管结扎大鼠肾组织TGF-β1蛋白及其mRNA表达的影响[J].北京中医药大学学报，2005，28（2）：23-25.

[32]邱皓，滕玉莲，刘文，等.中药康肾合剂对酒精性肾损伤大鼠尿酶变化及肾脏TGF-β1 mRNA表达的影响[J].中华中医药杂志，2013，28（12）：3714-3716.

[33]艾进颖，王红阳，付爱双，等.博莱霉素致肺纤维化大鼠模型的纤溶变化及低分子肝素的作用[J].华中科技大学学报：医学版，2009，38（4）：446-448，456.

[34]黄志巧.安絡化纤丸抗肝纤维化疗效的Meta分析[J].中国药物评价，2015，4（1）：41-44.

（2020-09-10收稿 责任编辑：王明）