螺内酯在射血分数中间值心衰的应用价值研究

魏大勇 林璋 王卢敏 李锦 王世红

【摘要】 目的：探讨醛固酮受体拮抗剂（ARA）螺内酯在射血分数中间值心衰（HFmrEF）治疗中的应用价值。方法：选取2017年1月-2018年12月在笔者所在医院诊断为HFmrEF的116例患者作为研究对象。按照随机数字表法将116例HFmrEF患者分为试验组（n=56）和对照组（n=60）。对照组给予常规抗心衰药物治疗，试验组在此基础上加用螺内酯治疗。比较两组治疗前后NT-proBNP、6 min步行距离（6MWD）、左室舒张末期内径（LVDd）、左室收缩末期内径（LVDs）、左室射血分数（LVEF）水平及主要心脏不良事件（MACE）发生率。结果：试验组治疗后NT-proBNP、6MWT、LVDd、LVDs、LVEF均明显优于对照组，MACE发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：螺内酯能改善HFmrEF患者心功能，降低心血管风险，值得临床进一步推广。

【关键词】 螺内酯 醛固酮受体拮抗剂 慢性心力衰竭 射血分数中间值 脑利钠肽

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.022 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）27-00-03

[Abstract] Objective： To investigate the application value of aldosterone receptor antagonist （ARA） Spironolactone in the treatment of heart failure with mid-range ejection fraction （HFmrEF）. Method： A total of 116 patients diagnosed with HFmrEF in our hospital from January 2017 to December 2018 were selected as study subjects. According to the random number table method， 116 HFmrEF patients were divided into the experimental group （n=56） and the control group （n=60）. The control group received routine anti-heart failure drug treatment， while the experimental group was treated with Spironolactone on this basis. The level of NT-proBNP， 6-min walking distance （6MWD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVDd）， left ventricular end-systolic diameter （LVDs）， left ventricular ejection fraction （LVEF）， and the incidence of major adverse cardiac events （MACE） of two groups were compared. Result： After treatment， NT-proBNP， 6MWD， LVDd， LVDs and LVEF in the experimental group were all significantly better than those in the control group， and the incidence of MACE was significantly lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Spironolactone can improve cardiac function and reduce cardiovascular risk in HFmrEF patients. It is worthy of further clinical promotion.

[Key words] Spironolactone Aldosterone receptor antagonist Chronic heart failure Mid-range ejection fraction Brain natriuretic peptide

First-authors address： Fujian Provincial Geriatric Hospital， Fuzhou 350001， China

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一種以心室充盈或射血能力受损为特征的复杂临床综合征，其5年生存率接近于恶性肿瘤，是造成心血管疾病死亡的主要原因[1]。2016年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南首次明确射血分数中间值心力衰竭（HF with mid-range EF，HFmrEF）的定义，即左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）介于40%～49%的一类心衰类型[2]。与射血分数下降的心衰（HFrEF）及射血分数保留的心衰（HFpEF）相比，目前国内外对于HFmrEF的认识还不够深入，相关的研究报道较少。醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，ARA）已被证实是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂（β-block）后第3个能够改善HFrEF患者远期预后的药物[3]，但其是否有益于HFmrEF的治疗，目前尚无定论。本试验选取HFmrEF患者作为研究对象，在应用神经内分泌抑制剂药物（ACEI/ARB及β受体阻滞剂）治疗的基础上，加用ARA药物螺内酯治疗，探讨其对HFmrEF的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月-2018年12月在笔者所在医院诊断为HFmrEF的116例患者作为研究对象。其中缺血性心脏病75例（64.7%），扩张型心肌病18例（15.5%），高血压性心脏病23例（19.8%）。纳入标准：（1）符合2016年ESC心力衰竭指南HFmrEF诊断标准[2];（2）目前未接受慢性心衰标准规范治疗;（3）纽约心功能协会（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ级;（4）所有患者入选前均未使用任何ARA。排除标准：急性心衰;严重肝肾功能不全;恶性肿瘤;系统性疾病;精神病史;先天性心脏病;严重心脏瓣膜病;心包疾病;肺动脉疾病;严重心律失常;重度贫血（HGB<60 g/L）;对螺内酯不能耐受者;无法配合或资料不全者。按照随机数字表法将其分为试验组（n=56）和对照组（n=60）。试验组男34例，女22例;平均年龄（72.34±8.63）岁;体重指数（22.57±4.64）kg/m2;平均心率（62.52±7.24）次/min;收缩压（112.42±9.61）mm Hg，舒张压（64.72±8.31）mm Hg。对照组男38例，女22例;平均年龄（71.32±13.32）岁;体重指数（21.94±4.65）kg/m2;平均心率（63.71±8.68）次/min;收缩压（114.26±12.12）mm Hg，舒张压（65.17±9.07）mm Hg。两组基线资料比较差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究通过笔者所在医院医学伦理委员会批准，所有入选患者均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

两组均接受常规抗心衰治疗，即若无禁忌证，均给予神经内分泌抑制剂药物（包括ACEI/ARB及β受体阻滞剂）治疗，还包括降压、降糖、抗血小板聚集、调制稳定斑块、利尿、补钾等治疗。试验组在此基础上给予螺内酯（安体舒通，规格：20 mg/片，批号20180825，广州康和药业有限公司）20 mg治疗，1次/d，治疗过程中每周监测电解质，第1、4、8、12周监测肾功能，关注药物不良反应，包括高钾血症、男性乳房发育等。第12周试验结束，行氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、心脏彩超、6 min步行试验（6 minute walking test，6MWT）检查。治疗过程中出现下述情况之一则退出研究：（1）因各种原因无法配合治疗及随访导致资料不全者;（2）血钾>5 mmol/L;（3）肾功能不全;（4）出现不良反应无法耐受，如男性乳房发育。

1.3 观察指标

（1）比较两组治疗前后NT-proBNP、6 min步行距离（6-min walking distance，6MWD）变化;采用免疫比浊法检测NT-proBNP，检测步骤严格按照说明说进行。（2）比较两组治疗前后左室舒张末期内径（LVDd）、左室收缩末期内径（LVDs）、LVEF的变化。由专业心脏彩超医师进行操作并测量LVDd、LVDs、LVEF等参数。（3）比较两组主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE）发生率，MACE包括心源性猝死、恶性心律失常及心衰再住院。

1.4 统计學处理

本研究数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后NT-proBNP及6MWD比较

两组治疗前NT-proBNP、6MWD水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后NT-proBNP水平均较治疗前明显降低，6MWD水平均较治疗前明显增长（P<0.05），且试验组NT-proBNP水平明显低于对照组，6MWD水平明显长于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后LVDd、LVDs、LVEF比较

两组治疗前LVDd、LVDs、LVEF比较差异均无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后LVDd、LVDs均较治疗前明显降低，LVEF均较治疗前明显升高（P<0.05），且试验组治疗后LVDd、LVDs低于对照组，LVEF水平明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组MACE发生情况比较

对照组2例发生恶性心律失常，9例发生心衰再住院;试验组1例发生恶性心律失常，2例发生心衰再住院，两组均无心源性猝死;试验组MACE发生率为5.36%，明显低于对照组的18.33%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

研究表明，HFmrEF认为是HFrEF与HFpEF之间的一种过渡状态，而不是一种具备独特病理生理学的心衰类型[4-5]。若未在早期阶段进行有效干预，HFmrEF更有可能恶化进展为HFrEF。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）过度激活在CHF发病机制中发挥着极为重要的作用。长期应用ACEI并不能使循环醛固酮维持在低水平，而发生“醛固酮逃逸现象”[6]，从而削弱了ACEI的心脏保护作用。心脏局部存在合成醛固酮的关键酶-醛固酮合酶（CYP11B2），而其在CHF时表达明显升高，从而使心脏局部醛固酮合成增加。螺内酯通过与醛固酮竞争结合盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）来发挥心血管保护作用[7]。因此2016年欧洲心脏病协会（ESC）心力衰竭指南推荐对于HFrEF患者，在使用ACEI/ARB和β受体阻滞剂的基础上给予ARA药物治疗，可改善患者的预后[2]。但HFmrEF患者能否从中获益，目前指南尚未获得共识。

脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是一种心室肌细胞合成及分泌的具有生物活性的肽类激素。当心室容量负荷或压力负荷增加时，刺激受到牵张的心肌细胞释放前体肽proBNP，后者进一步分解为BNP和NT-proBNP[8]。与BNP相比，NT-proBNP不具有生物活性，但半衰期更长且稳定。因此，血浆NT-proBNP被认为是反映心衰严重程度的生物标记物[9]。本研究结果发现，与对照组相比，试验组经螺内酯治疗后NT-proBNP水平明显低于对照组，6MWD明显长于对照组。心脏彩超结果显示，试验组治疗后LVDd、LVDs明显低于对照组，LVEF明显高于对照组。表明螺内酯治疗HFmrEF患者能改善其心功能，提高运动耐量。心肌重构是CHF发生发展的基本机制，其病理生理学基础为心肌成纤维细胞增生、细胞外基质胶原沉积及心肌纤维化[10]。CHF时循环及心肌局部醛固酮水平升高，参与左室重构及心肌纤维化的发生发展。螺内酯改善心肌重构的机制主要与其抑制心肌纤维化有关[11]。本研究还发现，螺内酯治疗能使HFmrEF患者MACE发生率降低，与Solomon等[12]研究结果相一致，该研究证实了螺内酯治疗使LVEF在45%～49%的CHF患者主要终点降低（包括心血管性死亡、心脏骤停和心衰入院等）。

综上，螺内酯能改善HFmrEF患者心功能，降低心血管风险，值得临床进一步推广。

参考文献

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（收稿日期：2020-04-10） （本文编辑：桑茹南）