芳香化酶活性与多囊卵巢综合征脂代谢的相关性

潘紫萌 匡洪影 王 颖 侯丽辉

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是以生殖内分泌代谢障碍为主，并涉及多系统代谢紊乱性的疾病[1]。一般认为高雄激素和胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)为本病核心，病理机制之间常常互为影响，女性中的发生率为6%～20%，故本病一直是妇产科领域研究的重点[2]。研究机制表明高雄激素是调控本病发生、发展的起始因素，不仅影响着生殖内分泌，如卵泡发育不良、排卵障碍等，还影响到血管内皮生长因子的不良调控以及动脉粥样硬化的形成，对女性造成诸多不良预后[3]。

已经有研究表明PCOS患者体内芳香化酶(aromatase cytochrome,AROM)活性降低[4]。AROM可以将雄激素(包括雄烯二酮和睾酮)催化成为雌激素(包括雌酮和雌二醇)。因此，目前已经有研究将E2/T值作为评估AROM活性的指标，但其只分析雌性激素比值与体重指数(body mass index,BMI)与性激素代谢之间的关系，相对较为局限[5]。故本研究以E2/T和E2/AND作为评估AROM活性为依据，进行此比值与体内代谢指标的相关性及在相关性指标分组中的E2/T和E2/AND的差异，以期对临床治疗提供参考价值。

资料与方法

1.研究对象分组:筛选2015年3月～2019年12月黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊临床科研信息一体化系统中信息完整、患者年龄在20～40岁并确诊为PCOS患者作为PCOS组，共计757例；并筛选出同期同年龄段就诊于该院妇科门诊进行常规体检，结合化验结果及病史诊断为正常的女性作为对照组，共计132例。

2.诊断标准：多囊卵巢综合征诊断标准：参照2011年多囊卵巢综合征诊断行业标准[6]：月经稀发或闭经或不规则子宫出血。(1)高雄激素血症和(或)高雄激素的临床表现。(2)超声表现为PCO。具备上述标准中的必须条件，再符合(1)、(2)两项标准中的任一项，并排除其他雄激素过多的相关疾病，即可诊断。

血脂异常标准参照我国 2016年修订的《中国成人血脂异常防治指南》[7]：TC≥6.2mmol/L,和(或)TG≥2.3mmol/L,和(或) LDL-C≥4.1mmol/L,和(或) HDL-C<1.0mmol/L为血脂异常。

3.排除标准：①3个月内曾用过影响内分泌代谢及检验结果的任何药物(包括中药、中成药、西药);②具临床意义的其他系统疾病;③其他因素导致的与PCOS临床或内分泌特征相似的疾病;④哺乳期及妊娠期患者。

4.观察指标:(1)一般资料：年龄、初潮年龄、身高、体重、腰围、臀围、BMI(体重/身高2)和腰臀比(waist-hip ratio,WHR,腰围/臀围)。(2)性激素指标：受试者每个月经周期第3～5天或孕激素撤退出血，第3～5天晨起空腹采血，血清标本采用放免法测定。包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、血清黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、泌乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、睾酮(testosterone,T)、硫酸脱氢表雄酮 (dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)、雄烯二酮(androstenedione,AND)、性激素结合球蛋白 (sex hormone binding globulin, SHBG)、计算LH/FSH、E2/T、E2/AND。(3)糖脂代谢指标：受试者于检查前晚清淡饮食，20：00时后不在进食，禁食8～12h，晨空腹采血，血清标本采用化学发光法测定。包括空腹葡萄糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein,LDL-C)、载脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein a,LP(a)]。计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA Insulin Resistance,HOMA-IR,FBG×FINS/22.5)。

5.统计学方法:采用SPSS 21.0统计学软件对研究数据进行统计分析。研究数据为计量资料，数据不满足正态分布的则以中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]描述,采用Spearman和Kendall相关系数进行相关性分析。两个独立样本比较采用Wilcoxon秩和检验；多组比较采用Kruskal-WallisH检验，组间两两比较采用Bonferroni法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.PCOS组与对照组间雌雄激素的差异性分析:PCOS组的E2、T和AND高于对照组，E2/T和E2/AND低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 PCOS组与对照组间雌雄激素的差异性分析

2.PCOS组与对照组的E2/T和E2/AND与内分泌代谢指标间的相关性分析:PCOS组的E2/T与TC和LDL-C呈负相关；PCOS组的E2/AND与BMI呈正相关；对照组E2/T与TG和HDL-C呈正相关,与BMI、T和TC呈负相关(P<0.05，表2)。

表2 E2/T和E2/AND与代谢指标间的相关性

3.E2/T和E2/AND在不同BMI组别中的差异性:当BMI<28.0kg/m2时，PCOS组的E2/T均低于对照组(P<0.05)。当18.5kg/m2≤BMI<24.0kg/m2时，PCOS组的E2/AND低于对照组(P<0.05，表3)。

表3 E2/T和E2/AND在不同BMI组别中的差异性

4.不同TC组别中E2/T差异性:同TC水平中，两组E2/T值以及各组内不同TC水平中的E2/T值差异均无统计学意义(P>0.05，表4)。

5.不同TG组别中E2/T差异性：当TG≥2.30mmol/L时，PCOS组的E2/T低于对照组(P<0.05)。对照组中TG<2.30mmol/L时的E2/T低于TG≥2.30mmol/L时(P<0.05，表5)。

6.不同HDL-C组别中E2/T差异性：当HDL-C≥1.00mmol/L，PCOS组的E2/T小于对照组(P<0.05，表6)。

表4 不同TC组别中E2/T差异性

表5 不同TG组别中E2/T差异性

表6 不同HDL-C组别中E2/T差异性

7.不同LDL-C组别中E2/T差异性:PCOS组的内LDL-C<4.10mmol/L水平下的E2/T大于LDL-C≥4.10mmol/L时(P<0.05,表7)。

表7 不同LDL-C组别中E2/T差异性

讨 论

1.E2/T和E2/AND与脂代谢的相关性:AROM是雄激素转化为雌激素的限速酶，主要存在于性腺组织及性腺外组织如脂肪、肌肉等。E2是女性体内活性最强的雌激素，为雌酮活性的10倍。成年非孕期女性芳香化主要发生在卵巢的颗粒细胞，卵巢合成的E2是全身总量的95%以上；绝经后卵巢合成雌激素的功能就会终止，脂肪组织则是AROM活动最强的部位[8]。因此绝经后的肥胖女性会产生相对更多的雌激素，从而更容易诱发子宫内膜癌、卵巢癌及心血管疾病等[9]。

在雌雄激素的对比分析中，PCOS组的E2、T和AND均高于对照组，体现出PCOS的高雄激素的特点。机体内T的生物效能是AND的5倍，50%的T来源于外周转化，25%来源于卵巢；45%～50%的AND来源于卵巢，而10%来源于外周转化[10]。据此，E2/AND相比于E2/T而言，更能够体现卵巢的AROM活性，可能这是本研究并没有显现出E2/AND与糖脂代谢指标呈相关性的原因。而E2/T显现出与BMI、TC、TG、HDL-C和LDL-C有相关性。可能在评估PCOS女性体内整体AROM活性中，E2/T更具有优势。在不同BMI组别中，PCOS组的E2/T和E2/AND值均低于对照组，说明在PCOS患者中具有相对较低的AROM活性，这可能是由于AROM的活性与卵泡的生长大小有关，其在直径<7mm中的卵泡中呈现出很低的生物活性，卵泡液似乎含有某些内源性AROM活性抑制剂，包括5α-雄烷-3,17-二酮和5α-还原酶，后者是AROM活性的竞争性抑制剂[11]。

2.脂代谢中E2/T差异性表达:PCOS常伴发糖脂代谢紊乱，研究已经充分证实了两者之间的相关性，通常表现为TG、TC及LDL-C水平明显升高,HDL-C水平明显降低[12,13]。脂肪组织的能量主要依靠内脂素(脂肪细胞分泌的一种脂肪细胞因子)体现，血清TG、TC、血糖和血压等指标与血清内脂素之间存在着正向调控关系[14]。由于体重本身就是血脂异常的重要影响因素，PCOS女性又往往伴随着肥胖的发生，这使得PCOS本病与脂代谢中的机制影响有些模糊[15]。石文婧等[16]的统计分析显示，肥胖的PCOS患者与非PCOS患者比较具有更加严重的脂代谢紊乱，可见PCOS本身就影响着脂代谢的病理机制。

目前，治疗PCOS促排卵药物的药物均是以抑制AROM的活性作为基础，可以很好地控制雄激素向雌激素的转化，降低体内雌激素的水平，解除高雌激素对HPO性腺轴的抑制作用[17]。这均为E2/T作为评估AROM活性奠定了理论基础。Amato等[18]研究表明，PCOS患者中低E2/T不仅与稀发排卵有关，而且是动脉粥样硬化的形成的一个决定性因素。先天AROM缺陷引发的先天雌激素不足患者体内也同时存在着脂代谢紊乱，在用他汀类药物降脂治疗的同时，PCOS患者的高雄激素血症也得到了改善[19]。本研究中当TG和HDL-C值较高时， PCOS患者表现出更低的AROM活性。PCOS患者的LDL-C高值时表现出相对更低的E2/T，由此可推测高LDL-C会干扰到AROM的活性，进而会引发高T的发生，加重PCOS。相关药物研究中发现当患者的雄激素降低，体内的性激素代谢正常时其机体的血脂异常状态也得到明显改善[20]。李鑫[21]在研究AROM基因多态性时发现，其3个SNPs的基因与糖代谢、脂代谢及超重间存在着明显的相关性。以上可见AROM与脂代谢间也存在着相关性。

本研究数据分析结果显示，PCOS患者与正常人相比其AROM活性更低，并且与BMI无关。而作为评价AROM活性指标的E2/T与E2/AND比较，E2/T与临床各指标间存在着更广泛的相关性，更多地体现在脂代谢中。其中，TG、HDL-C和LDL-C对AROM的影响更加明显。但由于本研究纳入的样本量较为局限，尚有待于深入研究进一步证实，希望能够为未来研究提供思路。