艾滋病合并新型隐球菌性脑膜炎预后因素分析

李爱新 王莉琳 姜太一 张 彤 汪 雯

新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis，CM)是艾滋病(acquired immune- deficiency syndrome，AIDS)晚期常见的机会性感染，也是导致AIDS患者死亡的重要原因之一。尽管随着高效抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)和抗真菌药物的广泛应用，CM得到了有效的控制，但是AIDS合并CM患者的病死率仍高达15%～39%[1]。AIDS合并CM起病隐匿、患者临床表现不典型、治疗成功率低且极易复发，影响临床转归的因素并不明确，因此对该类患者近期预后需进行准确预测。本研究回顾分析95例AIDS合并CM患者的临床资料，并对其预后影响因素进行分析。

对象与方法

1.研究对象：本研究共收集2010年1月～2019年6月在首都医科大学附属北京佑安医院感染科住院治疗的95例AIDS合并CM患者的相关资料。AIDS合并CM患者诊断标准参照中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组制订的《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[2]中的诊断标准。所有患者均经酶联免疫吸附试验(ELISA)初筛及蛋白印迹试验(WB)确证抗HIV-1抗体阳性。CM的诊断标准为脑脊液隐球菌墨汁染色可见新型隐球菌或真菌培养呈阳性。

2.研究方法：采用回顾性研究方法，通过查阅研究对象住院病历，收集相关资料，根据患者住院期间是否死亡分为存活组和死亡组，对于临终状态家属要求自动出院的患者亦归为死亡组。观察指标包括患者入院时所采集的人口学资料、流行病学资料、临床表现、合并感染情况、是否HAART、患者入院后首次(即基线)实验室检查以及入院后给予的抗真菌治疗方案。

3.统计学方法：采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计分析。单因素分析中对计量资料采用t检验(正态分布)，或采用秩和检验(非正态分布)，对计数资料采用χ2检验。预后相关因素采用二元Logistic回归分析，计算P值、比值比(odds ratio，OR)和95%可信区间(confidence interval，CI)，应用受试者工作特征曲线(ROC)分析相关指标的ROC曲线下面积(AUC)、临界值(cut-off值)、敏感度、特异性。采用Medcalc软件进行AUC的比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.患者基本情况比较：95例AIDS合并CM患者中男性85例，女性10例；患者年龄19～70岁，平均年龄37.9±10.8岁；婚姻情况：已婚40例，未婚51例，离异/丧偶4例；感染途径以性传播为主，其中同性传播占63.2%(60/95)，异性传播占26.3%(25/95)；发现HIV感染的中位时间为30天，病程中位时间14天。经积极治疗后好转70例，死亡25例，病死率26.3%。死亡组患者出现颈抵抗、意识障碍以及脑脊液(CSF)压力、中性粒细胞(N)均明显高于存活组(P<0.05)；而淋巴细胞计数(L)、血小板计数(PLT)、血清白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(CHE)、CD4+T淋巴细胞计数均明显低于存活组(P均<0.05)；余指标差异均无统计学意义(P>0.05，表1、表2)。

表1 AIDS合并CM患者存活组与死亡组临床指标的比较

2.预后因素分析：对单因素分析中有意义的连续变量研究因素运用ROC曲线法计算出各自Cut-off值、约登指数，将连续变量分类并对其进行赋值。以患者的预后情况为因变量，进行二元Logistic回归分析，研究结果显示，意识障碍是AIDS合并CM患者预后的独立危险因素(OR=15.808，P=0.035)，而ALB和CHE则是预后的独立保护因素(OR=0.004，P=0.004和OR=0.072，P=0.030,表3)。

表2 AIDS合并CM患者存活组与死亡组实验室检查的比较

表3 AIDS合并CM患者预后影响因素Logistic回归分析

3.AIDS合并CM患者预后模型的初步构建：根据表3结果，构建Logistic预后模型，logit(Y)=2.866+2.760×意识障碍-5.417×ALB-2.632×CHE。所得预测近期预后模型的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.974 (95%CI: 0.919～0.996，P=0.000)，cut-off值为0.851，敏感度88.0%，特异性97.1%，阳性预测率91.7%，阴性预测率95.8%。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=2.661，P=0.954(P>0.05)，提示模型预测值与实际观测值之间的差异无统计学意义，预测模型有较好的校准能力。

4.预后模型及其各影响因素对患者结局预测的ROC曲线比较：将本研究建立预后模型时输出联合诊断的新变量预测概率PRE-1以及进入模型的意识障碍、ALB、CHE这3个影响因素分别来绘制ROC曲线图(图1)，其AUC分别为0.974、0.736、0.833以及0.759，预后模型的AUC明显高于意识障碍、ALB、CHE(P<0.05，表4)。

图1 AIDS合并CM患者预后模型及其3个因素的ROC曲线

讨 论

隐球菌病是一种机会性感染，主要发生在AIDS晚期的人群中，是导致AIDS患者死亡的重要原因之一。到目前为止，隐球菌性脑膜炎仍是隐球菌病的最常见表现，占全球艾滋病相关死亡人数的15%[3]。在资源有限地区，AIDS合并CM患者的病死率为13%～70%[4]。即使是在欧洲等发达地区，此类患者病死率也达10%～30%[5]。国内部分地区研究情况显示，CM占AIDS患者中枢神经系统感染的比例约为30%～50%，且经治后的病死率仍高达30%[6～8]。目前国内AIDS合并CM预后方面大样本的研究数据有限，少数预后影响因素的研究也仅基于小样本分析，故明确我国AIDS合并CM患者近期预后的影响因素并建立预测其近期预后的风险模型十分必要。

表4 AIDS合并CM患者预后模型及其3个因素ROC曲线的比较

本研究对笔者医院收治的95例AIDS合并CM患者的一般资料、临床表现、常用实验室检查、治疗方案等相关因素进行比较后发现，意识障碍是AIDS合并CM患者预后的独立危险因素，而ALB和CHE则是预后的独立保护因素。意识障碍是脑实质损害的重要标志，由于患者多有精神神志以及神经性损害的表现，且病理学往往也证实有脑实质损害，故CM称之为隐球菌性脑膜脑炎更为合适[9]。本组患者中意识障碍的发生率较高，说明本组患者入院时即病情严重，出现意识障碍的患者较未出现者死亡风险增加了15倍以上，这与Jarvis等[10]的研究结果一致，提示意识障碍可作为AIDS合并CM患者预后判断的重要指标。

AIDS合并CM患者颅内压常明显增高，若不及时处理，病死率高。既往研究报道，CSF压力是决定AIDS合并CM患者预后的重要因素之一[11]。本研究中单因素分析死亡组患者CSF压力明显高于存活组，但CSF压力并为成为影响本组患者预后的独立危险因素，鲁雁秋等[12]也得到相似的研究结果，可能是由于部分患者CSF压力不能代表颅内压的真实情况，另外与意识障碍有协同作用。同样CD4+T淋巴细胞计数是AIDS合并CM发生、发展乃至死亡公认的影响因素，CD4+T淋巴细胞的数量越少，CM患者的死亡风险越高[13,14]。本研究中两组患者的CD4+T淋巴细胞中位数均<50个/微升，单因素分析死亡组CD4+T淋巴细胞计数更低，但多因素分析两组差异无统计学意义，考虑到本研究样本量仍有限，CD4+T淋巴细胞对AIDS合并CM患者的预后影响仍有待更进一步研究。

血清白蛋白是一种重要的运输蛋白和强大的细胞外抗氧化物质，对多种疾病状态下的器官功能起保护作用[15]。血清ALB 水平不仅可反映机体严重感染时并发症的状态，还是危重症患者预后不良的独立危险因素[16，17]。胆碱酯酶是一种糖蛋白，以多种同工酶形式存在于人体内，血清CHE不仅可反应肝脏合成储备功能，更是脓毒症、MODS、COPD等危重症患者的病情和预后评估的重要指标[18]。对于AIDS晚期患者来说，人群整体营养状况差，加之合并严重感染使机体消耗增加，带来的问题是不仅使患者生理功能受到影响，还会进一步使患者的免疫功能恶化，增加患者死亡的风险。基于上述基础本研究得出判断AIDS合并CM患者近期预后的风险模型，各指标意义与临床符合，模型的敏感度、特异性均较高，具有良好的阳性预测率和阴性预测率，且涵盖临床指标简洁，便于临床应用，与单独影响因素比较，预后模型可明显提高对AIDS合并CM患者死亡风险的预测价值。

综上所述，AIDS合并CM患者病死率高，意识障碍、ALB、CHE是预测AIDS合并CM患者近期预后的独立影响因素，根据独立影响因素构建的预后模型对患者预后具有较好的预测价值。当然本研究也存在一定局限性，由于为单中心回顾性分析，尚需要扩大样本量研究予以进一步验证。