心室起搏生理性电学传导的探索——浅谈希氏束起搏与左束支起搏

翟鑫坤 陈晓栋

心脏起搏是治疗房室传导阻滞、病态窦房结综合征等缓慢性心律失常的重要技术，对于生理性起搏的追求和探索一直未曾停止。传统的经静脉心内膜起搏是将心室电极定位于右室心尖部，优点在于心室电极定位简单便捷、起搏阈值及感知参数好、电极不易脱位等。然而，右室心尖部起搏后QRS波明显增宽，电学传导方向与生理的希浦系统电学传导完全不一致；长期的右心室心尖部起搏还会引起心肌细胞结构和功能的改变，从而增加房颤、心衰乃至死亡的风险[1-4]。右室间隔部和右室流出道作为右室起搏位点，起搏QRS波宽度较右室心尖部窄，多项研究认为其优于右室心尖部起搏[5-8]。然而，右室间隔面相对范围较大，高位间隔和中低位间隔起搏后QRS波的宽度变化迥异，因此一直难以形成统一的手术方法进行推荐。另外，右室间隔部与流出道起搏是否一定优于心尖部起搏，目前的研究结果尚存在争议[9]。心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)通过右室心内膜和左室心外膜的多位点同步起搏，起搏后QRS波明显缩短，接近正常QRS波宽度，可以显著改善心力衰竭左室增大伴左束支传导阻滞的症状和预后，甚至逆转心室重构，曾被认为是更接近生理的起搏方法[10]，甚至被认为适用于所有心室起搏负荷高的患者[11-12]。然而，CRT的成功植入很大程度上依赖于冠状静脉系统的解剖，存在一定的无反应率，且左右室多位点起搏并非希浦系统的激动次序，双心室起搏后的QRS波宽度与正常的QRS波相比尚存在差距。因此，从电学传导的同步性来看，只有起搏激动点位于希氏束或希浦系统，才是真正意义上的生理性起搏，于是曾一度停滞的HBP研究再度进入临床视野。

1 希氏束起搏的发展历程及理论依据

1839年，Johann Evangelist Purkinje描述了浦肯野纤维的存在，心脏传导系统的研究自此拉开了序幕。1893年，Wilhelm His Jr.第一次描述了希氏束的存在，认为希氏束是心耳到室间隔传导的重要管道，并提出“心脏传导阻滞”这一概念。1971年，James等[13]详细描述了光镜和电镜下希氏束的解剖结构，即希氏束由胶原纤维纵向包裹，且希氏束间还存在稀疏的横向连接，这为希氏束“纵向解离”假说提供了解剖学依据。1977年，Narula等[14]从电生理的角度证实了这一理论。1958年，Alanís等[15]在狗和猫的离体灌注心脏中第一次记录到希氏束信号。隔年，Giraud等[16]在法洛四联症患者身上第一次记录人体希氏束信号。1969年，Scherlag等[17]使用血管内心内膜导管记录人类希氏束信号，促进了心脏电生理学的迅速发展。1970年，Narula等[18]演示了如何使用位于房室交界处、三尖瓣隔瓣上方的多极导管在人体中记录希氏束信号。20世纪70年代，人们对希氏束及希氏束部位起搏进行了一些研究[18-20]，但由于技术条件及材料科学发展水平的限制，HBP的研究一度停滞。

希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)是建立在“纵向解离”理论基础上的。希氏束是一个弦状结构，周围由胶原纤维纵向包裹[13]。HBP是将起搏电极定位于希氏束或其邻近部位，让起搏脉冲激动沿着希浦系统下传，产生的QRS波接近自身下传的形态，从而避免右室直接起搏心肌所致的电学非同步，是最接近生理的起搏模式。

2 希氏束起搏的临床研究进展

随着材料科学和手术器械的发展， 2000年HBP手术第一次在临床上成功实施。Deshmukh等[21]应用4269型主动电极(佳腾公司)，在左室射血分数(LVEF)<40%、QRS持续时间<120 ms的18例房颤患者中行永久HBP，其中12例成功实施了HBP术。研究发现，HBP心电图上的QRS波宽度与正常传导心电图上的几乎完全一致。此后出现了专门为特定位置起搏而设计的植入工具，包括3830起搏电极(69 cm，美敦力公司)和C315及C304鞘(美敦力公司)，大大提高了HBP手术的成功率。

HBP维持生理性电学同步性的优势在研究中也得到证实。一项随机对照研究纳入了接受HBP和右心室心尖部起搏的研究对象(共38例，均为完全性房室传导阻滞、自身QRS间期<120 ms且LVEF>40%)；经12个月的随访后发现，在LVEF、NYHA分级等方面，HBP明显优于右室心尖部起搏[22]。房颤患者在实施房室结消融后植入永久性HBP起搏器，可有效改善心功能，减少药物的临床使用[23]。Huang等[24]研究发现，房颤伴左室增大的心力衰竭患者经过房室结消融后，永久性HBP利尿剂的用量明显减少，且更易控制心率。HBP同样适用于具备CRT适应证及CRT无反应患者。Lustgarten等[25]首次在10例符合CRT适应证患者的临床小样本研究中发现，有7例的QRS波群较术前明显变窄，且窄于常规CRT术后QRS波，电极植入时间也较短，因此认为该方案具有可行性。但由于缺少对照组，5年后他们又进行试验, 证实了HBP在左束支传导阻滞患者中的成功率非常高，且可应用于经冠状静脉心外膜导线植入失败及CRT无反应的患者[26]。

3 希氏束起搏临床进展缓慢的原因

虽然HBP是电学上完全生理学意义的起搏，非常具有理论优势，可以让起搏脉冲激动沿着希浦系统下传，产生的QRS波接近自身下传的形态，从而避免右室直接起搏心肌所致的电学非同步，但具体到临床实践中却存在下述困难：

3.1 电极难定位

希氏束平均长20～30 mm，直径4 ms，这意味着行HBP术时的靶点直径仅为4 mm，长为2～3 cm，且每个人的希氏束走行不尽相同。Kawashima等[27]曾研究过105人的心脏传导系统的解剖结构，发现其不尽相同。由于靶点有效区域较小，因此手术时定位的难度较大。

3.2 电极难固定

由于希氏束周围没有大量的心肌组织，因此电极在该位置较难固定。Zanon等[28]报告了在(20±10)个月的随访中，与导线相关的并发症发生率为2.6%，其中有3例需要更换导线。2016年，Vijayaraman等[29]在随访了500例HBP植入者后未发现电极脱位，但也指出三尖瓣运动或局部纤维化可能会引起起搏导线发生轻微移位。Vijayaraman等[30]2018年报道了他们的一项随访5年的结果，与右室起搏相比，HBP后期需更换电极的比例增大(3.0%vs.6.7%)。

3.3 起搏参数不理想(阈值高，感知参数不佳)

HBP可分为选择性希氏束起搏(selective His bundle pacing，S-HBP)和非选择性左束支起搏(non-selective His bundle pacing，NS-HBP)[30]。S-HBP是起搏位点精确固定在希氏束，低电压起搏时就可以直接夺获希氏束，而高电压时会夺获邻近心肌组织；NS-HBP是将起搏电极固定在希氏束周围的心肌组织，由于希氏束周围包裹着大量绝缘的纤维组织，当予以较小的电压时，仅夺获希氏束周围心肌组织，只有在高电压时才会同时夺获希氏束。由于希氏束的靶点太小，定位困难，因此许多HBP手术实质上多为NS-HBP，HBP起搏阈值相对较高。与常规右室起搏相比，HBP起搏阈值更高，容易导致起搏器电池电量提前耗竭[29-31]。Dandamudi等[32]对超过100例患者进行7年随访，发现不到10%的患者起搏阈值在前3个月会增加，推测可能是由微移位和局部纤维化所致[29,32]。另外，由于希氏束位于房室交界区的心房侧，常常对心室波的感知不佳，难以达到行HBP术的临床要求。

3.4 植入备用心室电极

由于HBP起搏阈值高、心室波感知不佳、电极难固定，因此为防止发生希氏束失夺获或电极移位造成的临床不良后果，部分患者须预防性地植入右室电极。

4 左束支起搏的概念提出和发展

HBP的研究在2000年后得到了较快的发展，现有研究也证实了其维持生理性起搏电学同步性的优势，但在临床实践中确实存在上述困难。如何最大程度地保证起搏电学的同步性，并克服HBP的上述缺陷，是生理性起搏研究中的难题。左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)则是在HBP研究发展过程中提出的新理念。

2017年，Huang等[33]首先报道，在为心衰合并左束支传导阻滞(left bundle branch block， LBBB)患者行HBP术时，以起搏电压10 V依然无法纠正LBBB；将起搏电极越过三尖瓣瓣环向心室推进，旋入心肌间隔并将电极头端定位于左室间隔内膜下左束支移行区域；LBBB在低输出电压(0.5 V/ 0.5 ms)时消失，起搏脉冲至QRS波的间期为34 ms。LBBB校正后的心电图形态显示右束支传导阻滞(right bundle branch block，RBBB)，当起搏输出电压增加到8 V时，也观察到类似的心电图形态。除了获得理想稳定的起搏参数外，在超过1年的随访中发现，患者心衰症状明显缓解，超声心动图提示LVEF由32%上升到62%，左室舒张末容积减小。这是最早报道的LBBP。

左束支是由希氏束主干穿透中心纤维体延伸而成，在心内膜下呈带状分布。行LBBP时须将起搏电极从右室间隔面旋入心肌内，到达左室的左束支移行区域。因此，电极旋入的深度就是一个非常重要的问题：若旋入过浅，则不能到达左束支区域；若旋入过深，则会导致室间隔穿孔[34]。在电极固定过程中，常能看到室性早搏和RBBB的形态。当低电压输出确认夺获左束支时，电极不应该继续旋入。因此，在电极旋入及测试过程中，观察从右室间隔面的非选择性左束支(non-selective left bundle branch，NS-LBB)夺获(夺获左束支及其附近的心肌组织)，到选择性左束支夺获(仅夺获左束支)或左室间隔内膜下NS-LBB夺获的过渡，是很重要的。

通过分析电学特性，判断电极是否到达左束支尤为重要。多项研究阐述了LBBP的电特性[33,35-38]：① 心电图上V1、V2导联右束支传导延迟或阻滞，表明左束支在没有右束支激动的情况下被激活。② 约50%～80%可以记录到左束支电位。从起搏脉冲到QRS波的间期(15～30 ms)短于最初的HBP起搏脉冲到QRS波的间期(50 ms)。③ 出现1个约80 ms的快速左室激活。④ 与HBP类似，LBBP也分为选择性和非选择性两类。对于非选择性LBBP，在起搏QRS复合波开始前没有等电段，表明除左束支外，心肌也被直接激活；而选择性LBBP在QRS波群开始前存在明显的等电段。

LBBP会导致不完全性RBBB[33,35-38]，在最初Huang等[33]的研究中就发现了这个问题。在输出电压0.5 V下，当LBBP消失时，起搏纠正了LBBB，同时在短起搏房室间期(40 ms)时在体表心电图上产生了RBBB，后通过调整AV间期而纠正了RBBB模式，从而避免了理论上的室间运动不同步风险。在电学本质上，LBBP追求尽可能窄的QRS波，以接近生理上的电学同步，而术后程控中选择恰当的AV间期，可保证这一目标的实现。如图1所示，当AV间期为80 ms时，部分导联QRS波并非最窄，其机制在于首先夺获左束支，右室的电向量则是左室通过心肌传导过来的；随着AV间期的逐渐延长，右室的电向量是心房激动通过右束支传导，此时的QRS波是LBBP与电激动右束支下传的融合波，因此其QRS波更窄，也更接近生理性电学传导；随着设置的感知房室间期(sensitive atrioventricular interval，SAV)进一步延长，QRS波逐渐再次增宽，提示该融合波中经右束支下传的电活动激动心室的成分增加。

术前QRS波呈LBBB形态；当SAV从80 ms逐渐延长至120 ms时，QRS波逐渐变窄，V1导联R波逐渐增高；而当SAV逐渐延长至160 ms时，QRS波逐渐增宽

5 左束支区域起搏的优势与可能的适应证

左束支的起始部位最窄；之后于无冠窦和右冠窦交界的下方，在心内膜下呈带状分布；10～15 mm后则分为前束和后束。左束支主干的分叉及其前后束形成的细支覆盖在左隔膜表面并穿过左心室，在整个左心室腔内形成复杂的心内膜下网络。由于左束支在左心室内的分布面积较大，因此更易定位；左束支由希氏束穿过中心纤维延伸而成，其包裹的纤维较少，且起搏位置位于心室侧，相比于HBP，LBBP能够避免术后存在的感知偏低和起搏阈值偏高的问题；加之左束支周围的心肌组织较多，易于固定，因此LBBP的技术要求相对更低[39]。

LBBP的QRS波长通常<130 ms[33]，理论上，心室起搏负荷高的起搏患者(如高度房室传导阻滞患者)可从LBBP中获益。在心率控制不佳的心房颤动患者中，采用LBBP联合房室结消融，既可以解决心室率控制不佳的问题，又能最大限度地避免右室心尖或间隔部起搏所导致的电学不同步，因此可为这类患者提供更多的治疗选择。LBBP能绕过左束支下段或LBBB近段的病变阻滞，纠正LBBB以及由此带来的左室电学不同步，Huang等[33]的研究证实该类患者可以从中获益。理论上，满足CRT植入适应证的患者也满足LBBP植入适应证。另外，由于LBBP位于房室交界区的心室侧，相比于HBP有更好的心室感知。此外，LBBP还有更稳定、更低的起搏阈值和更高的心室感知参数，且操作相对简单，因此，LBBP可能会成为HBP术失败的替代方案之一。

6 左束支起搏的潜在并发症

6.1 室间隔穿孔

在电极植入过程中识别中隔穿孔是很重要的，但单凭电学特性及CT判断电极的植入深度和有无穿孔可能不尽准确。虽然目前尚无左室腔迟发穿孔或血栓栓塞等相关严重并发症的报道，在随访过程中需要仔细监测。

6.2 右束支损伤

由于LBBP须将起搏电极从右室间隔面旋入心肌内，以到达左室的左束支走行区域，因此右束支有受到损伤的可能。对于完全性LBBB患者，应在房内放置临时起搏导线，以提供备用起搏。

6.3 电极脱落

即使LBBP的电极在室间隔心肌内较深处，但电极头端周围并没有坚韧的纤维组织，且心肌处于收缩舒张的运动中，因此仍存在电极脱位的可能。Vijayaraman等[40]报道，97例接受LBBP治疗的患者中有3例出现了急性电极脱位。确保足够大的电极张力和良好的起搏参数，可以最大限度地降低电极脱出的风险。

6.4 室间隔内的动脉损伤

冠状动脉左主干发出分为左前降支和左回旋支，左前降支主干走行于心脏表面的室间沟，其近段发出间隔支向室间隔纵深供血，且越接近室间隔基底和前段，越接近动脉的主干。因此，LBBP操作过程中，当起搏电极旋入室间隔时，理论上存在损伤间隔支血管的可能性。因此，此时电极宜放置在室间隔的偏下偏后处，尽量避免直接损伤动脉主干。

7 小结

HBP与LBBP都是目前生理性起搏追求电学同步的有益探索。由于LBBP可以克服HBP在临床实践中的一些困难，国内外对LBBP起搏的未来充满期待。然而，LBBP中约有10 mm的电极头端包裹于室间隔内，长期的心肌收缩对电极的绝缘性及完整性是否存在影响尚不清楚。尤其是晚期电极穿孔至左室腔的风险是最严重的并发症之一，此时电极头端可能暴露于左室腔内而导致血栓栓塞，对这种情况的发生率需要仔细记录和报告。由于LBBP电极深入并接近贯穿室间隔，对室间隔动脉及心肌造成的损伤目前还缺少临床研究证据。关于LBBP是否优于HBP、能否成为起搏的标准术式，有待大规模的随机临床试验和进一步的研究来验证。