下肢静脉血栓栓塞患者利伐沙班治疗前后血浆F1+2、Fg、DD 水平表达及意义

王飞

（安阳市人民医院检验科，河南 安阳 455000）

静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)具有病程漫长、病情易反复发作、后遗症发生风险高等特点，是院内非预期死亡主要因素，其防治已引起临床广泛关注[1]。血栓形成在VTE 发生发展中起着重要作用，D-二聚体（D-Dimer，DD）、纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）是血栓形成及血栓前凝血、纤溶系统活性改变分子标志物， 其水平升高提示血栓形成或溶解[2]。 凝血酶原片段1+2(Prothrombin fragment 1+2，F1+2)是凝血酶原水解后生成的多肽片段，可反映体内凝血酶生成[3]。为减少VTE 发生，临床主张采取多模式血栓预防方案，如药物预防，能将VTE 发生率降低至5%左右[4]。 利伐沙班为新型口服抗凝药物，对游离及结合Xa 因子具有高度选择性及竞争性抑制作用。 本研究目的在于评价不同剂量利伐沙班对下肢VTE 患者F1+2、DD、Fg变化影响，分析其治疗下肢VTE 有效性及安全性，为其临床应用提供指导信息。 报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经医院伦理委员会审核通过，选取2017 年 12 月-2019 年 10 月我院下肢 VTE 患者318 例为试验组，男 191 例，女 127 例；年龄 35～81岁，平均（58.23±10.47）岁；体质量 47～90 kg，平均（68.33±9.94）kg；合并疾病：46 例高脂血症，39 例糖尿病，58 例冠状动脉粥样硬化性心脏病，53 例高血压；同期选取168 例健康体检者为对照组，男100例，女 68 例；年龄 34～81 岁，平均（57.72±11.63）岁；体质量 46～90 kg，平均（68.01±10.28）kg。两组年龄、性别、体质量等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 ⑴符合下肢VTE 诊断标准[5]，表现为疼痛、压痛、Homan 征、肿胀、皮肤颜色改变等症状；⑵彩色多普勒超声检查证实下肢VTE；⑶患者及家属知晓并签订同意书。

1.2.2 排除标准 ⑴其他血液系统疾病者; ⑵近3个月接受抗凝药、抗血小板药、抗血栓药物者；⑶严重肝、肾、肺功能不全者；⑷利伐沙班不耐受者；⑸血栓栓塞史者；⑹凝血功能异常者；⑺不能配合试验，擅自删减药物或拒绝用药者。

1.3 方法

1.3.1 检测方法 清晨采集5 ml 空腹肘静脉血，置于枸缘酸钠真空抗凝采血管，通过酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆 DD、F1+2，Fg。 试剂盒由上海纪宁实业有限公司提供， 完全参照试剂盒说明书进行。

1.3.2 治疗方法 将试验组按照随机数字表法分为3 组，各 106 例。 A 组口服利伐沙班（Bayer Pharma AG，批准文号 H20140132），15 mg/次，2 次/d，连用3 周后， 增加至 20 mg/次，1 次/d，B 组口服 20 mg利伐沙班，1 次/d，C 组口服 10 mg 利伐沙班，1 次/d，持续治疗3 个月。

1.4 观察指标 ⑴试验组、 对照组入院时血浆F1+2、Fg、DD 水平。 ⑵A 组、B 组、C 组一般情况。 ⑶A组、B 组、C 组治疗前、 治疗后 3 d、7 d 血浆 F1+2、Fg、DD 水平。 ⑷A 组、B 组、C 组血浆 F1+2、Fg、DD水平恢复正常时间及影像学检查转阴人数。 ⑸A组、B 组、C 组出血时间及下肢VTE 复发率。

1.5 统计学 数据分析运用SPSS23.0 软件包，计量资料以(±s)表示，行t 检验，多组间比较用单因素方差分析，两两比较用LSD-t 检验，计数资料以n（%）表示，行 χ2检验，P＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组、对照组入院时各血浆指标 试验组入院时血浆 F1+2、Fg、DD 水平高于对照组 (P＜0.05)。见表1。

表1 试验组、对照组入院时各血浆指标对比(±s)

表1 试验组、对照组入院时各血浆指标对比(±s)

组别 例数试验组对照组318 168 t P F1+2（nmol/L） Fg（g/L）2.96±1.42 0.65±0.18 20.986＜0.001 5.14±1.06 2.62±0.73 27.549＜0.001 DD（mg/L）3.39±0.75 0.22±0.10 54.503＜0.001

2.2 A 组、B 组、C 组一般情况 A 组、B 组、C 组年龄、性别、体质量、合并疾病等一般情况对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表2。

2.3 A 组、B 组、C 组各血浆指标 3 组治疗前血浆F1+2、Fg、DD 水平相比， 差异无统计学意义 （P＞0.05）；3 组治疗 3 d、7 d 后血浆 F1+2、Fg、DD 水平较治疗前降低，且 A 组低于 B 组、C 组（P＜0.05）。见表3。

2.4 A 组、B 组、C 组疗效相关指标 A 组血浆 F1+2、Fg、DD 水平恢复正常时间短于 C 组、B 组 （P＜0.05），A 组、C 组影像学检查转阴人数比例高于B组（P＜0.05）。 见表4。

2.5 A 组、B 组、C 组出血事件 下肢 VTE 复发率3 组出血事件(均为非严重出血事件)、下肢VTE 复发率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表5。

表2 A 组、B 组、C 组一般情况对比

表3 A 组、B 组、C 组各血浆指标对比(±s)

表3 A 组、B 组、C 组各血浆指标对比(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间 组别 例数 F1+2（nmol/L）治疗前A 组B 组C 组F P 106 106 106治疗 3 d 后A 组B 组C 组F P 106 106 106治疗 7 d 后A 组B 组C 组F P 106 106 106 3.09±1.27 2.83±1.54 2.96±1.35 0.925 0.397 1.68±0.76a 2.30±0.92a 2.24±0.83a 17.598＜0.001 1.21±0.36a 1.64±0.47a 1.55±0.43a 30.548＜0.001 Fg（g/L）5.24±0.96 5.16±1.07 5.02±1.19 1.132 0.323 2.62±0.72a 3.49±0.81a 3.60±0.94a 44.535＜0.001 1.59±0.47a 2.47±0.69a 2.36±0.65a 65.304＜0.001 DD（mg/L）3.48±0.61 3.40±0.68 3.29±0.87 1.818 0.164 1.76±0.49a 2.44±0.62a 2.51±0.58a 56.800＜0.001 1.25±0.36a 1.72±0.54a 1.80±0.51a 41.214＜0.001

表4 A 组、B 组、C 组疗效相关指标对比

3 讨论

表5 A 组、B 组、C 组出血事件、下肢 VTE 复发率对比 n（%）

VTE 起病隐袭，临床症状不典型，易被患者及临床医生忽略，但VTE 是可预防性疾病，早期诊断，并给予规范化治疗，有助于提高治疗效果，加快疾病转归。 静脉造影是诊断VTE“金标准”，但其属于创伤性操作，操作难度及风险大，彩色多普勒超声虽具有无创、可重复性操作、便捷等优势，但其无法进行动态观察，局限性较大[6，7]。

研究证实，DD 是VTE 危险因子，生理状态下含量甚低，一旦机体出现凝血并继发纤溶，其水平快速升高[8]。本研究显示，试验组入院时血浆DD 水平高于对照组，符合上述研究观点。 VTE 发生后，可生成大量凝血蛋白酶，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白体（FM）和多聚体，活化FXⅢ作用下，生成交联纤维蛋白，经纤溶酶降解，生成DD 和其他片段[9，10]。 Fg 是凝血系统主要组成部分，凝血酶作用下，可转化为纤维蛋白单体，互相交联组成纤维网，将血液有形成分包绕其中，最终形成血栓[11]。 李斌等[12]学者发现，VTE 患者血浆Fg 水平较高，符合本研究结论。 可能机制为，血浆Fg 水平升高可促使动脉粥样硬化发生； 或通过血压与血液粘度减缓血流速度；或通过高凝状态促使血栓形成。 原娜等[13]研究显示，F1+2 是恶性肿瘤经外周静脉穿刺中心静脉置管 （PICC） 相关性血栓形成独立危险因素。 另有研究发现，血浆DD、F1+2 同时升高，静脉血栓发生风险增高3.6 倍[14]。 本研究数据显示，试验组入院时血浆F1+2 水平高于对照组(P＜0.05)，说明下肢VTE 发生发展与血浆F1+2 水平变化具有一定关联性，可灵敏反映血液高凝状态价值。

目前，下肢VTE 标准治疗方案为维生素K 拮抗剂+低分子肝素， 虽取得一定效果， 但维生素K拮抗剂效果及用量受食物、遗传等因素影响较大，需长期监测国际标准比值[15]。 相对而言，利伐沙班具有作用迅速、吸收快、疗效可预测等特征，受性别、体质量等因素影响较小，加以其无需监测国际标准比值，可减轻患者痛苦，提高治疗依从性[16]。因此本研究将不同剂量利伐沙班应用于下肢VTE 患者，并以 F1+2、Fg、DD 作为观察指标。研究报道，血浆DD 水平升高，提示需增加抗凝药物剂量，以预防 VTE 复发[17]。 刘强等[18]学者研究报道，导管接触溶栓(CDT)治疗急性下肢深静脉血栓形成（LEDVT）过程中检测血浆Fg、DD 水平， 有助于评估溶栓效果，指导溶栓药物应用，减少潜在出血风险。 靳祺等[19]学者认为，伴VTE 的肿瘤患者中血浆F1+2 水平持续升高， 提示肿瘤负荷加重或抗肿瘤靶向治疗失败， 可作为临床鉴别下肢VTE 及疗效评估有效指标之一。 从数据得知，A 组血浆 F1+2、Fg、DD水平及恢复正常时间、影像学检查转阴人数优于C组、B 组（P＜0.05），与周沁等[20]研究结果具有相似性， 说明口服利伐沙班 15 mg，2 次/d，3 周后改为20 mg，1 次/d 患者血浆 F1+2、Fg、DD 水平下降速度快，体内凝血系统能快速恢复平衡。 荟萃分析结果显示， 利伐沙班与标准治疗方案治疗VTE 效果相近，且能减少严重出血事件[21]。 可能与利伐沙班能抑制凝血因子Xa， 中断血瀑布外源性及内源性途径，阻碍凝血酶产生及血栓形成有关。 但本研究3 组出血事件及下肢VTE 复发率比较并无显著差异，说明无论采取何种何种剂量利伐沙班均可在一定程度上避免出血事件及复发。

综上所述， 下肢 VTE 患者血浆 F1+2、Fg、DD呈高表达，经利伐沙班治疗后呈降低趋势，并未出现严重出血事件， 可作为临床治疗下肢VTE 有效途径。