百令胶囊对特发性膜性肾病患者血清PLA2R-Ab、Alb、CRP及尿蛋白的影响

吕芳 范吉辉 纪杨

膜性肾病(membranous Nephrology，MN)近年来逐渐成为引起成年人肾病综合征的最常见原因[1]，确诊有赖于肾活检，病理特征主要是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积和基底膜增厚[2]。占肾病综合征的20%～30%，中老年人占比更高[3]。Xu等[4]对2004～2014年肾小球疾病谱的分析，膜性肾病占所有肾小球疾病的比例已由2004年的12.2%上升至24.9%。膜性肾病又根据有无继发因素分为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和继发性膜性肾病。特发性膜性肾病约占总膜性肾病75%[3]。具体原因不明，通常以蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿为主要临床表现。目前无特效的治疗，主要以控制尿蛋白、延缓慢性肾脏病进展为主要目的。特发性膜性肾病血清标志物抗磷脂酶A2受体抗体(phospholipase A2 receptor antibody，PLA2R-Ab)见于大约70%成人特发性膜性肾病。有研究表明特发性膜性肾病患者PLA2R抗体阳性率在70%～80%[5,6]。百令胶囊为发酵冬虫夏草菌粉，由中华被毛孢经液体深层发酵所得菌丝体的干燥粉末制成的胶囊。百令胶囊具有改善和保护肾功能作用[7]。对于特发性膜性肾病治疗，目前指南推荐主要以激素联合细胞毒药物。长时间应用这两类药，易导致患者抵抗力差，从而继发感染，且临床效果欠佳。本研究在特发性膜性肾病常规治疗基础上加用百令胶囊，探讨其对特发性膜性肾病指标血清、白蛋白(Alb)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、以及24 h尿蛋白定量水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年6月在我院住院经肾活检确诊膜性肾病患者40例，排除不能使用激素、细胞毒药物等常规治疗药物以及不符合百令胶囊治疗中医证型患者。患者按随机数字表法分为对照组和观察组，每组20 例。对照组：男14例，女6例；年龄17～73岁，中位年龄(40.15±17.11)岁；中位病程(3.45±1.79)个月。观察组：男16例，女4例；年龄20～76岁，中位年龄(44.45±19.04)岁；中位病程(4±1.86)个月。2组患者性别比、年龄、病程差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 标准

1．2．1 纳入标准:①患者经肾活检明确诊断为特发性膜性肾病；②近2个月内未接受过免疫抑制剂、细胞毒药物等治疗；③肾功能正常者；④中医辨证符合“肺肾两虚”证型。

1．2．2 排除标准:①糖尿病、心脑血管疾病者；②恶性肿瘤病史患者；③肾功能异常者；④继发性膜性肾病患者，包括人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肝炎病毒感染、干燥综合征，其他药物或毒物等引起者；⑤病理诊断为其他病理类型的肾小球疾病患者；⑥妊娠、正在哺乳期的女性；⑦严重感染、结缔组织病患者。

1.2.3 诊断标准：临床排除继发性膜性肾病因素，所有患者均经肾活检，根据肾脏病理光镜、免疫荧光及电镜明确诊断为膜性肾病。病理学必要条件是电子显微镜证实存在上皮下免疫复合物沉积物[8]。

1.3 方法 (1)对照组患者给予泼尼松(浙江仙琚制药)+环磷酰胺(江苏盛迪医药)治疗,即泼尼松1 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过60 mg/d，环磷酰胺(0.8～1 g/次，1次/月)治疗,足量激素治疗8周后开始规律减量(每2周原剂量10%)，环磷酰胺累计7～8 g后停用。观察组患者在对照组基础上联合百令胶囊(杭州中美华东制药)治疗，2.0 g/ 次，3 次/d，口服。(2)收集患者治疗前、治疗3个月后血清标本及24 h尿液标本。血清标本于早晨采集空腹静脉血4 ml,3 500 r/min低温离心15 min,分离血清,置于-75℃冰箱中冷冻保存备用。采用本院全自动生化仪检测血清白蛋白、CRP及24 h尿蛋白定量。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清抗磷脂酶A2受体抗体(标本送检合肥金域医学检验实验室有限公司)。

1.4 观察指标 治疗3个月后观察2组治疗前后PLA2R-Ab、血清ALb、CRP、24 h尿蛋白定量等指标。观察2组感染并发症发生情况。

2 结果

2.1 2组患者PLA2R-Ab比较 2组患者PLA2R-Ab均较治疗前明显下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者PLA2R-Ab比较

2.2 2组患者血清ALb比较 观察组患者血ALb优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清ALb比较

2.3 2组患者CRP比较 观察组患者CRP优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者CRP比较

2.4 2组患者24 h尿蛋白定量比较 观察组24 h尿蛋白定量优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者24 h尿蛋白定量比较

2.5 2组患者感染并发症发生情况比较 观察组发生上呼吸道感染1例，总感染发生率为5.0%；对照组发生上呼吸道感染4例，肺部感染2例，泌尿道感染1例，总感染发生率为 35.0%；观察组感染并发症发生率少于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者感染并发症发生情况比较 n=20,例(%)

3 讨论

特发性膜性肾病是一种免疫介导、常见的肾小球疾病，与T 淋巴细胞代谢功能紊乱有密切联系[9]。约50%特发性膜性肾病患者有持续大量蛋白尿，并最终发展为终末期肾脏病(ESRD)；其中30%～40%的患者存在持续肾病综合征状态，可能在10年左右发展为ESRD[10]，Muirhead[11]的研究认为，在治疗特发性膜性肾病肾病综合征方面，单纯应用糖皮质激素与单纯对症治疗相比，无论完全缓解率还是肾脏存活率都没有显著优势，单用糖皮质激素治疗无效。2012年KDIG0指出，激素联合烷化剂可作为特发性膜性肾病患者表现肾病综合征的初始治疗方案，或者根据患者实际情况，使用激素联合调磷酸酶抑制剂来进行治疗[12]。然而，长期使用激素联合烷化剂会导致机体免疫功能更加紊乱。

研究显示，百令胶囊其主要活性成分为腺苷，能提高细胞免疫功能，对T淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀伤(NK)细胞都有刺激活化作用，是一种作用较广的免疫增强剂，同时对淋巴细胞转化有一定的作用，故具有双向免疫调节作用[13]。研究表明百令胶囊在改善肾脏微循环及减轻尿蛋白等方面具有良好效果，并且在联合西药治疗肾脏疾病过程中可以减少相关并发症的发生，已被大范围用于肾脏疾病的保护性治疗[14,15]。目前，百令胶囊联合ACEI/ARB治疗糖尿病肾病及IgA肾病[16,17]，联合他克莫司治疗狼疮肾炎[18]等方面已经取得良好疗效。特发性膜性肾病中医无对应病名，根据其水肿临床表现，辨病属于“水肿”范畴，病位多在肺脾肾，病机为本虚标实。百令胶囊具有补肺肾，益精气之功效，适用于膜性肾病中医证型符合“肺肾两虚”的患者，可调节免疫，符合中医 “正气存内，邪不可干”的防治理论。

本研究结果提示，治疗3个月后观察组患者血清ALb、CRP、24 h尿蛋白定量均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者呼吸道感染、泌尿道感染等感染并发症发生明显低于对照组(P<0.05)。同时观察组PLA2R-Ab明显下降，但受限于病例数较少等因素，百令胶囊对于磷脂酶A2受体抗体的具体影响仍有待于进一步深入观察研究。

综上所述，百令胶囊能够提高特发性膜性肾病患者血白蛋白水平，减少24 h尿蛋白定量，降低CRP，减少感染等并发症发生，并且在一定程度上降低特发性膜性肾病的标志物PLA2R-Ab，从而改善肾功能，提高临床疗效，提高远期生存率，值得临床推广。