雷磊教授治疗造血干细胞移植后卵巢早衰经验

邓文桢 雷磊

[摘要]随着医疗技术的进步，患恶性疾病的育龄期女性经过治疗后生存率得到显著提高，对病后获得良好生存质量的要求也日渐强烈，而造血干细胞移植（HSCT）后出现的卵巢早衰（POF）一直是影响患者生存质量提高的重要原因。本文从雷磊教授临床经验出发探讨中西医结合治疗改善HSCT后出现POF的可能性。雷磊教授从虚论治，以补为法，应用加味四二五合方联合激素补充疗法，辅以中药保留灌肠，同时注重身心同治，为临床治疗相关疾病提供更高效、更安全的途径。

[关键词]造血干细胞移植;卵巢早衰;中西医结合;雷磊;医案;名醫经验

[中图分类号] R271.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）9（c）-0020-06

[Abstract] With the progress of medical technology， the survival rate of women of childbearing age with malignant diseases has been significantly improved after treatment， and the demand for a good quality of life after the disease has become increasingly strong. Premature ovarian failure （POF） after hematopoietic stem cell transplantation （HSCT） has been an important reason for the improvement of patients′ quality of life. Based on the clinical experience of professor Lei Lei， this paper discusses the possibility of integrated traditional Chinese and Western medicine in improving POF after HSCT. Professor Lei Lei treats from deficiency， takes tonifying as the method， applies Jiawei Sierwu prescription combined with hormone replacement therapy， supplemented by traditional Chinese medicine retention enema， and pays attention to the treatment of body and mind at the same time， so as to provide a more efficient and safer way for clinical treatment of related diseases.

[Key words] Hematopoietic stem cell transplantation; Premature ovarian failure; Combination of traditional Chinese and Western medicine; Lei Lei; Medical case; Experience of famous doctor

截至2015年，过去10年里的恶性肿瘤生存率呈现逐渐上升趋势，目前我国恶性肿瘤的5年相对生存率约为40.5%，与10年前相比总体提高约10个百分点[1]。到2022年，癌症防治体系进一步完善，危险因素综合防控取得阶段性进展，癌症筛查、早诊早治和规范诊疗水平显著提升，癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，总体癌症5年生存率比2015年提高3%[2]。据文献报道[3]，育龄期的女性患癌率增长速度稳定在1%左右，而病死率以2%的速度下降，其5年相对生存率大大提高。许多年轻女性在癌症治愈后希望提高生活质量，更希望恢复生育能力[4]。化疗及造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）等治疗使患者的生存率逐渐提高，然而对于年轻女性患者，治疗的毒副作用损害卵巢功能，导致卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），出现潮热盗汗、情绪抑郁、阴道干涩、性交困难等绝经期症状，以及闭经和不孕等，严重影响了年轻女性的生存质量以及家庭幸福指数。笔者现将雷磊教授相关临证诊疗经验总结如下，以供参考。

1治病求本，从虚论治

恶性疾病与机体的关系大多是因虚致病又因病致虚，癌毒久积耗伤人体气血津液，影响脏腑、经络功能，使其功能失调，从而形成痰、瘀、湿、热等多种病理因素，进一步加重“癌毒”，形成恶性循环，反反复复难以治愈[5]。化疗为“火热毒邪”[6]，极度伤及“精”“血”[7]。有研究发现化疗后以虚证为主，常见气阴两虚、气虚、气血两虚、阴虚及阳虚证[8];移植后主要证型多以气血亏虚为主， HSCT的过程是机体在药邪（大剂量的化疗）的影响下导致自身正气损伤，邪气祛除，继而输入后天之精（输入的体内干细胞）对自身先天之精进行充养，增强人体正气，达到恢复正常的气血濡养及防御等功能[9]。

化疗及HSCT一方面通过耗伤人体气血致血海空虚，血枯无血以下，精血同源，必然导致肾精损耗;另一方面药物直接作用损伤肾气、冲任、子宫、胞脉、胞络。“肾-天癸-冲任-胞宫”轴任何一个环节受损，肾虚精亏、任虚冲少、天癸早枯、胞宫失养都会出现月经失调或闭经。

此病中医并无相关病名，根据临床症状特点可归为“闭经”范畴。月经的产生，是“肾-天癸-冲任-胞宫”相互调节，并在全身脏腑、经络、气血的协调作用下，胞宫定期藏泄的结果[10]。雷磊教授认为其中医病机以虚为主，其本在肾，病位在冲任，变化在气血，为气血亏虚，肾阴阳两虚，冲任失调，而致天癸早枯。气血亏虚见面色少华，神疲乏力、少气懒言、畏寒肢冷、自汗，舌淡，苔白，脉细弱等。气血相行，气为血帅，血为气母，血病时气不能自化，气病时血不能自行，月事以血为用，血枯则经闭。肾虚则天癸衰少，冲任失调，地道不通，则经闭;肾阴是人体一切阴液之源，真阴亏虚，进而血海冲任空虚，难以滋养子宫、胞脉，阴不系陽，虚阳浮越于外则兼见五心烦热、烘热汗出，不能滋养心阴则心神失养而导致失眠;肾阳主一身之阳，肾阳亏虚，温煦、推动功能失职，则不能温运精血、胞脉、子宫;畏寒怕冷、四肢不温，心失温养则心悸、焦虑，下焦失于温养气化失司则夜尿频多、小便清长。冲任失调则见性欲减退。

2辨证论治，遣方用药

《景岳全书·经脉诸脏病因》云：“女人以血为主，血王则经调”“治宜生血补血”（《仁斋直指方论·妇人论》）。“肾主生殖”“经水出诸肾”（《傅青主女科》）及“五脏之阴气非此不能滋，五脏之阳气非此不能发”（《景岳全书·传忠录下》）。因此治疗中当以补气生血为根本大法，以调补耗伤之元气，同时重视调补肾阴肾阳，益精填髓，以期恢复所伤之精髓，顾护天行之本。气血同补，肾阴肾阳并补，理气血、调阴阳，冲任通、天癸充，促月事方以时而下。

2.1补气生血，行气活血

以黄芪、党参、益母草合四物汤（熟地黄、白芍、当归、川芎）为主，补气生血，同时增强行气活血之功，气旺则血生，气行则血行，“气血冲和，百病不生”（《丹溪心法·六郁》）;“气通血活，何患不除”（《医林改错》）。

黄芪补气升阳，固表止汗，生津养血，为“补气诸药之最”，同时还具有直接补肾的作用，如金·张元素所著《珍珠囊》中指出：“黄芪甘温纯阳，其用有五，补诸虚不足，一也;益元气，二也……”。其中所言“元气”即为肾所藏。严洁《得配本草》谓党参：“甘平，入手足太阴经气分，补养中气，调和脾胃，得黄芪实卫……”。此不用人参之大补元气，皆因患者久病体虚，不耐大补，宜缓而平补，同时党参兼有养血生津，发挥气血双补之功。黄芪配伍党参，党参健脾益肺，黄芪固表止汗，使肺卫得固，虚汗得止，亦共奏益气固表止汗之功。

熟地黄为血中之血药也，通肾经，性寒味甘，张介宾云其“能补五脏之真阴，而又于多血之脏为最要……诸经之阴血虚者，非熟地不可。”白芍阴分药也，味苦、酸，性微寒，质地阴柔，归肝、脾经，善补血敛阴，和营柔肝。熟地黄配伍白芍以利生血、藏血，补益肝肾。

当归既可行血活血，又可养血，为调经之要药。《景岳全书·本草正》云：“当归，其味甘而重，故专能补血;其气轻而辛，故又能行血。补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也。”川芎通肝经，性味辛散，能行血滞于气也，《本草汇言》言其：“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药。尝为当归所使，非第治血有功，而治气亦神验也……味辛性阳，气善走窜而无阴凝黏滞之态，虽入血分，又能去一切风，调一切气。”当归配伍川芎，行血中之气，以利调血、行血。

当归配熟地黄，有补而不滞，温而不燥，滋而不腻之特点，动静结合，补血调血，使血充精足而养血调经。黄芪甘温补气，为补气要药，当归为补血正品，当归配黄芪，平补气血，黄芪补气以生血，当归补血以载气，气血相互资生，更能气血双补。熟地黄、白芍阴柔补血之品与辛甘之当归、川芎及辛寒之益母草相配，血中血药与血中气药相伍动静结合刚柔相济，重在滋补营血，且补中寓行，使补血而不滞血，行血而不伤血。

《本草备要》论益母草：“通行瘀血，生新血辛微苦寒。入手、足厥阴（心包、肝）。消水行血，祛瘀生新，调经解毒。”

2.2益肾填精，阴阳双补

以仙茅、淫羊藿、鹿角霜、牛膝合五子（菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子、车前子）衍宗丸为主体，“阴阳并施，互济互求”。调经之本在肾，故在临床诊治中，注重滋肾为主，补肾注意温肾壮阳与滋肾填精并用，使阴平阳秘精血俱旺，经水自调。滋而不腻，补而不滞，阴中有阳，阳中求阴。

仙茅辛、热，归肾、肝、脾经，“乃补阳温肾之专药，故亦兼祛寒湿”（《本草纲目》）。淫羊藿辛、甘、温，入肝、肾经，“主阳痿绝伤，茎中痛，利小便，益气力，强志。”（《本经》）仙茅与淫羊藿相须为用，增强补肾阳、强筋骨之效。鹿角霜咸温，入肝肾经，益肾助阳，温补督脉，添精益血，调补冲任，此不用鹿角胶因其腻补之力太过，对不堪大补而又需补阳者，可以取此稍补缓补之效。仙茅、淫羊藿、鹿角霜三药重在调补肾阳，于阳中求阴。

菟丝子辛、甘、平，滋补肝肾益精髓，既可补阳，又可益阴，有补阳而不燥，补阴而不腻的特点。《本草正义》称其为养阴通络之上品，其味微辛，则阴中有阳，守而能走……于滋补之中，皆有宣通百脉，温运阳和之意。枸杞子甘、平，为肝肾亏虚之要药。张景岳言“枸杞，味重而纯，故能补阴，阴中有阳，故能补气。所以滋阴而不致阴衰，助阳而能使阳旺。”枸杞子与菟丝子相伍，相须为用，不温不燥，补而不腻，为平补肾中阴阳之要药。

覆盆子、五味子均属性温味甘而酸，覆盆子滋精，五味子生血，两药虽温但不热不燥，共起温和泌精滋肾之协同作用。

车前子微寒，性滑利，制约上药之温性且清热利湿，牛膝走而能补，性善下行，逐瘀通经，补益肝肾，《七略别录》曰：“补中续绝，填骨髓，除脑中痛及腰脊痛，妇人月水不通，血结，益精，利阴气，止发白。”牛膝与车前子相伍，皆以用通于闭之中，用泻于补之内，用行于滞之处，始能利水行血而不耗气，用之上味补药之中，则同群共济，多有奇功。

2.3中西结合，势如破竹

目前许多研究表明化疗引起的卵巢损害与卵巢细胞凋亡有关[11-13]，主要通过对各级卵泡、颗粒细胞、卵母细胞及卵巢间质的损害，可出现卵泡数量减少、颗粒细胞大量凋亡、卵母细胞成熟障碍及数量减小等[14-15];也有研究表明，其可通过线粒体、内质网及凋亡受体通路引发凋亡[16];另有研究表明，化疗药物可直接诱导卵巢血管急性损伤[16]或产生活性氧化物引起氧化应激致卵巢损伤[17]。研究发现HSCT可造成性腺的损伤[18]，陈琬玲等[19]发现自体移植（autolous stem cell transplantation，Auto-SCT）的激素改变类似于生理性绝经期，而同种异体造血干细胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT）者卵巢功能减退更严重。

单纯使用中医药治疗，疗效虽显著，但疗程较长，如涓涓细水长流，对于急需改善生活质量的患者，根据“急则治其标，缓则治其本”的原则，雷磊教授在中药复方的基础上加用西药雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg（Abbott Healthcare Products B.V.荷兰，进口药品注册证号：H20150345，产品批号：354939），直接外源性补充雌孕激素，中西医结合，见效快，多靶点，安全性高，临床治疗收效明显，受到较多患者认可。

有研究表明，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg相较于传统常规药物治疗，能更好地调节患者体内失调的激素水平[20-21]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg安全性相对较好，可口服亦可阴道用药，但长期使用仍有增加靶器官患癌的风险[22]。故建议患者定期自检乳房，对风险较高的患者定期进行乳房检查;定期监测患者血脂水平及凝血血栓常规，预防心血管疾病的发生;定期妇科B超监测子宫内膜厚度，预防子宫内膜癌的发生;定期监测血压，预防高血压的发生。

2.4辅助中药保留灌肠，改善盆腔微环境

将补肾中药煎液，凉至适宜温度（温凉以不增加肠道蠕动为宜）保留灌肠，可增加靶器官局部药物浓度，作用时间长，且避免了胃酸、消化酶、肝脏首过效应等对药物的影响，生物利用度高[23]，可有效改善盆腔微环境，同时减轻了药物代谢对肝肾的损害，操作简便易行，毒副作用甚微，患者易于接受，可达到药半功倍之效。

3重视人文关怀，缓解情志致病

《医学正传·妇人科上》曰“妇人百病，皆自心生，如五志之火一起，则心火亦从而播灼，经闭不通之证，先因心事不足，用己竭”。在各种疾病中，少有能超过癌症给人带来的巨大的心理压力。当患者被诊断为恶性肿瘤，感受到疾病对自身生命安全的威胁，家庭社会角色的转换，以及治疗过程中的昂贵费用、自身形象的改变等，都会造成不良情绪的发生，对患者的治疗过程及生存质量都会有明显的影响。

《七松岩集》云：“先情志不和，方有六郁之病。”《脾胃论》有“凡怒、忿、悲、思、恐、惧，皆损元气”。雷磊教授认为该类患者以“忧”“思”“悲”“恐”为主要情绪，属于身心疾病。生理上，肝主疏泄，可加用香附、郁金等疏肝解郁、行气调经。同时言语上的关怀，诊疗过程中的细致，足够的耐心以及适当的鼓励等都能给予患者积极的心理疏导，让患者在精神和心理上获得安慰，鼓励患者多与他人接触，参加一些有益身心健康的活动，保持积极、乐观、向上的心态[24]，促进患者康复的信念以及在治疗过程的配合程度，有利于疾病的转归，提高患者的生活质量[25-26]。

4医案一则

患者邓某，女，28岁，已婚，有性生活史，孕0，初诊2018年3月17日，急性白血病化疗及HSCT后14个月，停经15个月。患者2016年10月中旬诊断为“急性髓系白血病M4a型”，行2个周期化疗（DA方案）至完全缓解后于2017年1月初清髓（改良BU/CY方案）后行Allo-SCT。第2周期化疗（2016年12月初）后患者月经一直未潮，并逐渐出现潮热汗出等不适。目前已停用免疫抑制等相关药物。既往月经规律，量、色、质均可，偶有痛经，无经前乳房胀痛等不适，既往阴道分泌物正常;末次月经（LMP）：2016年11月。刻下：神清，自觉神疲乏力，潮热汗出，畏寒，四肢欠温，阴道干涩，性欲低下，性交痛，食欲可，寐差，难以入睡，严重时需艾司唑仑辅助入眠，二便正常，舌淡红、苔薄白，脉细弱。查性激素：促卵泡激素（FSH）131.1 mIU/ml，促黄体生成素（LH）44.97 mIU/ml，催乳素（PRL）24.69 ng/ml，孕酮（P）0.411 ng/ml，睾酮（T）18.44 ng/dl，雌二醇（E2）18.35 pmol/L。妇科B超子宫28 mm×26 mm×25 mm，前壁低回声结节约16 mm×12 mm，界清;宫内膜厚约2 mm;右侧卵巢显示不清，左卵巢约11 mm×10 mm。西医诊断为急性白血病HSCT后POF。中医诊断为闭经，辨证为气血两虚、肾虚精亏。治以补气养血，补肾益精，调理冲任，兼活血通经。予加味四二五合方（黄芪30 g，党参、益母草各15 g、当归、川芎、白芍、熟地黄、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子、车前子、牛膝、茯神、远志各10 g，甘草5 g）24付，水煎取汁300 ml，分早晚2次温服。予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10 mg即日起每日口服1片，前14 d雌二醇2 mg片，后14 d雌二醇2 mg+地屈孕酮10 mg片。灌腸方（益母草、牛膝、仙茅、淫羊藿、菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子各15 g）12付，水煎取汁300 ml，睡前取150 ml适温药液保留灌肠。嘱平日就近公园散步，听舒缓悠扬音乐。

二诊2018年4月20日，患者月经于4月18日来潮，量少，质稠，色暗，无血块，经前及经期无腹痛等不适，经前阴道偶见少许白色黏稠分泌物，神疲乏力较前稍改善，仍潮热汗出，活动后汗出明显，畏寒，四肢欠温，纳可，夜寐较前稍有改善但仍入睡困难，二便正常。舌脉同前。效不更方，前方加酸枣仁10 g养心安神、敛汗。口服激素及灌肠均同前。

三诊2018年5月15日，患者面露喜色，5月12日月经来潮，经量较前次增多，质稠，红色稍前次鲜明，少许血块，经前少腹稍有坠胀隐痛，行经后无乳胀腹痛等不适。经间期阴道分泌物较前增加，睡眠较前改善，余大致同前。复查性激素：FSH 49.24 mIU/ml，LH 24.98 mIU/ml，PRL 19.32 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 18.23 ng/dl，E2 135.8 pmol/L。复查B超子宫36 mm×32 mm×34 mm，宫底部低回声结节约26 mm×24 mm，宫内膜厚约7 mm，左、右卵巢分别为22 mm×8 mm、18 mm×13 mm，双侧卵巢均未见明显卵泡声像。效不更方，原方加巴戟天、泽兰、刘寄奴各10 g，花椒6 g;灌肠方加巴戟天、泽兰、刘寄奴各15 g;西药照旧。

随后每月复诊连续6个月，月经周期规律，6～7 d/28～30 d，量中等偏少，质多稠，色红，偶有血块，经期前后未见明显不适。月经间期阴道可见白色半透明分泌物，量较前增多，质较前清稀。效不更方，临症加减，神疲乏力、潮热汗出、畏寒、四肢欠温、阴道干涩、性欲低下、性交痛、难以入睡等症状逐渐得以缓解。

七诊2019年4月14日，自行停药后月经停闭5月，潮热汗出症状逐渐复现，无阴道分泌物，性交痛复前，四肢欠温，舌脉同前。前次月经（PMP）：2018年10月5～11日。查查性激素：FSH 60.50 mIU/ml，LH 25.40 mIU/ml，PRL 19.32 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 0.70 nmol/L，E2 135.8 pg/ml。B超下子宫30 mm×29 mm×30 mm，子宫前壁低回声结节约25 mm×22 mm，子宫内膜厚2.4 mm，右侧类卵巢17 mm×8 mm，左卵巢显示不清。顾忌西药可能的副作用，未予激素补充疗法，继服中药复方及中药保留灌肠3个月。

十诊2019年8月5日，患者月经停闭，潮热汗出、畏寒肢冷、入夜不寐等症状明显缓解，阴道少量分泌物，房事和谐，纳寐可，二便调，舌淡红，苔薄白，脉沉细。复查性激素：FSH 47.58 mIU/ml，LH 24.90 mIU/ml，PRL 22.11 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 0.80 nmol/L，E2<10 pg/ml。B超下子宫28 mm×28 mm×20 mm，子宫内膜厚2 mm，前壁近宫底低回声结节约20 mm×18 mm，左右侧卵巢未扫及，双附件区未见明显肿块声像。继在原方基础上调整治疗。

按语：该患者二诊时睡眠仍未见改善加酸枣仁养心安神。三诊复查性激素和B超指标较初诊均可见明显改善，患者畏寒明显、四肢不温，为气亏血虚、寒凝血瘀较重，故加巴戟天补肾阳、壮筋骨、祛风湿，花椒散寒除湿;经前稍腹痛，“不通则痛”，予刘寄奴活血通经、消积、止痛;子宫肌瘤较前增大予加泽兰活血化瘀、行水消肿、解毒消痈。连续用药6个月后临床症状基本缓解，获得较为满意的生活质量。患者自行停药5个月后性激素水平上升，子宫及附件出现萎缩迹象，但子宫肌瘤未见明显萎缩，考虑是否为外源性激素可能的副作用故停用，继续服用中药治疗3个月后激素水平有所改善，子宫及附件及子宫肌瘤均稍有萎缩，症状上亦有所改善，但改善程度不及中西医结合治疗期间。

化疗及HSCT后患者出现闭经的根本原因在于卵巢组织破坏，性激素分泌明显减少，“下丘脑-垂体-卵巢-子宫”轴严重失调。激素补充疗法能够快速补充缺乏的雌、孕激素，形成人工月经周期，使月经来潮，同时能够改善激素缺乏相关症状，但停药后停经的情况也是十之八九。从该患者应用激素补充及停用后子宫肌瘤的变化情况，结合临床上其他患者在连续使用6个周期以上出现经前和（或）经期乳房胀痛情况，考虑为激素刺激引起的不良反应，因此对其长期使用的安全性还有待商榷。

结合患者病因病机及病情的演变，该类患者出现的闭经当从虚论治，肿瘤致虚，化疗及HSCT致虚，情志致虚，以虚为本，气血亏虚，五脏六腑皆虚损。临床上不同患者不同阶段还可出现气滞、血瘀、肝郁等标实表现。因此需细心辨证，随症加减。伴心悸失眠者加酸枣仁、远志、茯神、夜交藤、合欢皮、首乌藤等交通心肾，宁心安神;不寐多梦甚者加煅龙骨、磁石重镇安神;自汗盗汗甚者加浮小麦、生牡蛎、龙骨敛汗固精;烘热汗出、五心烦热甚者加地骨皮、玄参以退热除蒸;湿热甚者加石菖蒲、苍术、藿香、佩兰除湿清热;腰背酸痛甚者加女贞子、墨旱莲、桑寄生、川续断补肝肾、强筋骨;身痛甚者加醋乳香、醋没药、羌活活血化瘀，消肿止痛;冷痛甚者可加吴茱萸、干姜温阳散寒止痛;腰膝酸冷，小便清长甚者可加补骨脂、益智仁以暖肾固精缩尿;面色萎黄加鸡血藤、紫河车补精养血;视力模糊加菊花、密蒙花清肝明目;胸胁胀痛者加柴胡、枳壳、香附、郁金疏肝解郁，行气活血;食少腹胀者加山药健脾益肾平补三阴，白术益气健脾，茯苓健脾渗湿，枳壳理气消胀，鸡内金健胃消食，缓腹胀以行气通散。

加味四二五合方临症加减能够更好地改善患者各种临床症状，治病求本，从整体体质到局部平衡，为患者制订个体化治疗方药，同时能减轻因长期使用激素治疗而出现的不良反应。同时注重人文关怀，在诊疗过程中主动给予该类患者更多的关注和支持，鼓励患者通过与人沟通、听音乐、散步、做瑜伽、旅行等方式在精神和心理上放松下来，增强患者战胜疾病的信心，身心兼顾。

5不足与展望

由于相关求治患者较少，治疗过程中原发病的变化情况，后续随访的不确定性，以及来自家庭、社会、经济等不可控因素较多，对临床相关疗效的观察比较局限，不能做到长时间、大样本、多中心的临床研究，结论恐有失偏颇。

对于化疗及HSCT后POF患者，西药快速补充体内缺乏激素，中药具有多靶点、系统性、整体性治疗特点，且药物温和，副作用小，并可在一定程度上减轻西药的不良反应，中西医结合是高速、有效改善患者临床症状的一个可行途径，亦为治疗该类疾病提供了一个快捷又安全的治疗思路。虽然目前这一研究方向尚属小众，相信随着时代的进步，攻克这一难关乃大势所趋，其临床前景定是充满希望和光明。

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（收稿日期：2020-04-07  本文编辑：任秀兰）