小剂量阿司匹林对宫腔粘连分离术后子宫动脉血流及子宫内膜影响的Meta分析

张欢 杨贵霞 马明明

[摘要]目的 評价宫腔镜宫腔粘连分离术后应用小剂量阿司匹林对子宫动脉血流及子宫内膜的影响。方法 检索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、万方等数据库，检索时限均为各数据库建库至2019年12月，制订严格的纳入和剔除标准，对纳入文献进行质量评价，采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。结果 最终纳入7篇随机对照试验（RCT）文献。Meta分析结果示，试验组的子宫动脉阻力指数（RI）低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]。试验组的搏动指数（PI）低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]。试验组的子宫内膜血管化指数（VI）高于对照组，差异有统计学意义[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]。试验组的血流指数（FI）、血管化血流指数（VFI）均分别高于对照组，差异有统计学意义[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01;WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]。试验组的A型子宫内膜比例高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]。结论 宫腔粘连分离术后小剂量阿司匹林的应用可以改善子宫动脉血流，增加子宫内膜血流灌注，A型子宫内膜比例增加，促进子宫内膜的修复。

[关键词]宫腔镜;宫腔粘连;小剂量阿司匹林;Meta分析

[中图分类号] R711.32          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）9（c）-0012-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of low-dose Aspirin on uterine arterial blood flow and endometrium after transcervical resection of adhesion. Methods PubMed， Web of Science， MEDLINE， CNKI， Wanfang and other databases were searched， the retrieval time was from the database construction to December 2019， strict inclusion and exclusion criteria were formulated， quality evaluation of included literature was conducted， and Review Manager 5.3 software was used for Meta-analysis. Results Finally， 7 random control trial （RCT） articles were included. The results of Meta-analysis showed that the uterine artery resistance index （RI） in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=-0.17， 95%CI[-0.19， -0.14]， P<0.000 01）. The pulsatility index （PI） in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=-0.33， 95%CI[-0.49， -0.17]， P<0.0001）. The endometrial vascularization index （VI） in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=1.01， 95%CI[0.46， 1.55]， P=0.0003）. The blood flow index （FI） and vascularized blood flow index （VFI） in the experimental group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （WMD=4.53， 95%CI[3.45， 5.61]， P<0.000 01; WMD=0.30， 95%CI[0.24， 0.35]， P<0.000 01）. The proportion of type A endometrium in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （OR=3.01， 95%CI[1.38， 6.60]， P=0.006）. Conclusion The application of low-dose Aspirin after transcervical resection of adhesion can improve the uterine artery blood flow， increase endometrium perfusion and the proportion of type A endometrium， promote the repair of endometrium.

[Key words] Hysteroscope; Intrauterine adhension; Low-dose Aspirin; Meta-analysis

宫腔粘连多由机械性的创伤导致，可出现月经量减少、腹痛、闭经、继发性不孕、自然流产等表现，目前发病机制尚不明确[1-3]。近年宫腔粘连的发病率呈上升趋势。目前宫腔镜下宫腔粘连分离术（TCRA）和术后辅助应用雌、孕激素是宫腔粘连的主要治疗手段，但术后复发率仍较高[4]。有研究[5]显示，小剂量阿司匹林可以促进重度宫腔粘连患者TCRA后子宫内膜的增生和修复，但对生殖的影响并不确定。目前小剂量阿司匹林改善TCRA后预后缺乏大样本随机对照试验（random control trial，RCT），本研究采用Meta分析方法系统评价小剂量阿司匹林对TCRA后子宫动脉血流及子宫内膜的影响，以期为临床TCRA后辅助应用小剂量阿司匹林治疗提供科学的理论依据。

1资料与方法

1.1文献纳入及剔除标准

1.1.1纳入标准  ①研究类型：RCT，文种限中、英文;②研究对象：中重度宫腔粘连患者;③干预措施：试验组术后给予小剂量阿司匹林+雌激素/雌+孕激素治疗;对照组术后给予雌激素/雌+孕激素治疗;④结局指标：子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）;子宫内膜血管化指数（VI）、血流指数（FI）、血管化血流指数（VFI）;A型子宫内膜。

1.1.2剔除标准  ①综述类相关的文章、研究为动物实验;②不同数据库下载的相同文献;③单次研究样本量<10例;④统计方法不合理的文献。

1.2检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、万方等数据库，检索时限均为各数据库建库至2019年12月，纳入小剂量阿司匹林应用于宫腔粘连分离术后的RCT。采用主题词、关键词进行检索。英文检索词“Aspirin”“Intrauterine adhesions”“IUA”“TCRA”;中文检索词“宫腔粘连”“宫腔镜”“小剂量阿司匹林”。

1.3文献筛选、资料提取及质量评价

由两位研究者独立筛选文献、提取资料、质量评价，如遇分歧通过讨论或由第三方评价解决。制订Microsoft Excel表提取资料，提取内容包括：第一作者、发表时间、研究设计类型、试验组与对照组纳入患者例数、主要结局指标。依据Cochrane手册6.0质量评价标准推荐的RCT偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价[6]。

1.4统计学方法

采用Review Manager 5.3统计学软件进行Meta分析。首先采用Q统计量（χ2检验）对各纳入RCT进行异质性检验，检验水准为α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究结果间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析;若P<0.1且I2<50%，说明各研究结果间存在一定的异质性，但仍在可接受范围内，也采用固定效应模型;若P<0.1且50%

2结果

2.1文献检索结果

文献检索流程及结果见图1，最终纳入7篇[7-13]文献。

2.2纳入研究的基本特征

纳入文献的基本情况具体见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1子宫动脉血流  共7项研究[7-13]（n=504）报道了子宫动脉血流RI、PI，以RI为研究结果的各研究间异质性较小（I2=23%，P=0.25），固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的RI低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]（图2）。以PI为研究结果的各研究间存在一定的异质性（I2=90%，P<0.000 01），随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的PI低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]（图3）。

2.3.2子宫内膜血流  共3项研究[11-13]（n=206）报道了子宫内膜血流VI、FI、VFI，以VI为研究结果的各研究间存在一定的异质性（I2=94%，P<0.000 01），随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的VI高于对照组，差异有统计学意义[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]（图4）。以FI、VFI为研究结果的各研究间异质性较小（I2=0%，P=0.51;I2=0%，P=0.60），固定效应模型Meta分析结果显示，试验组的FI、VFI均分别高于对照组，差异有统计学意义[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01;WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]（图5～6）。

2.3.3 A型子宫内膜  共4项研究[7，9-11]（n=327）报道了A型子宫内膜，各研究间存在一定的异质性（I2=63%，P=0.04），随机效应模型Meta分析结果显示，试验组的A型子宫内膜比例高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]（图7）。

2.4发表偏移评估

对上述指标所纳入文献分别进行敏感分析，每剔除一篇后对剩余文献再次进行Meta分析，每次分析的OR/WMD、95%CI和P值结果都与剔除前的结果相差不大，故本Meta分析结果受单篇RCT的影响较小，相对可靠。子宫动脉血流RI文献漏斗图的对称性欠佳（图8），提示结果具有一定的不稳定性，可能与样本量小有关。

3讨论

目前有关宫腔粘连的病因机制主要是纤维细胞增生活跃学说和神经反射学说，目前TCRA后各种辅助治疗都有一定的局限性。雌激素用于TCRA后促进子宫内膜生长与再生，有利于创面修复已成为共识，但雌激素用量及时限尚无统一标准[14-17]。大剂量雌激素可诱导子宫内膜纤维化和血栓的形成[18]，同时抑制卵巢的排卵功能[19]。阿司匹林可以抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性。宫腔粘连术后小剂量阿司匹林联合雌激素治疗，一定程度上可以减少雌激素对血流的影响，减少患者术后再粘连及血栓形成的风险[5]。

子宫动脉的终末动脉支为子宫螺旋动脉，主要营养子宫内膜。通过彩色多普勒超声可以观察子宫动脉及子宫内膜的血流情况，并可测量子宫动脉PI、RI及子宫内膜VI、FI、VFI，反映子宫动脉及子宫内膜的血流灌注情况[20]。随着子宫动脉PI、RI值的降低，血管阻力减小，子宫局部血流灌注增加;随着子宫内膜VI、FI、VFI增加，子宫内膜血流灌注增加，子宫内膜修复过程中有良好的血液供应，从而促进损伤子宫内膜生长修复，A型子宫内膜妊娠着床率明显增加。反之，子宫内膜血液供应差，影响子宫内膜修复，术后预后差。

本研究Meta分析结果显示，试验组术后子宫动脉RI、PI降低，子宫内膜VI、FI、VFI增加，A型子宫内膜比例增加（P<0.05），提示小剂量阿司匹林联合雌激素应用于TCRA后可以改善子宫动脉血流灌注，促进子宫内膜的生长修复。但是由于本系统评价纳入符合标准的文献较少，且为单中心、小样本量研究，研究随访时间相对较短，对生殖系统的远期预后影响不明确。

综上所述，TCRA后辅助应用小剂量阿司匹林可以改善子宫动脉血流，增加子宫内膜血流灌注，促进子宫内膜的修复。但以上结论尚需更多设计严谨、大样本、多中心随机对照研究加以验证。对远期生殖系统预后的影响值得进一步研究。

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（收稿日期：2020-03-19）