以关节炎为首发症状的结节病1例

唐小蓉+沈杰

【关键词】 结节病；关节炎；首发症状；医案

结节病（sarcoidosis）是一种病理以非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿为特征的，影响肺和淋巴系统的全身性肉芽肿疾病，目前病因不明。本病通常表现为双肺门淋巴结病、肺部浸润以及眼部和皮肤病变，全身器官均可累及。如果有结节红斑、多发性关节疼痛、发热和双侧肺门淋巴结肿大等四联症表现，称为洛夫格伦综合征（L?fgren's syndrome）。结节病起病隐匿，易误诊误治。临床表现缺乏特异性，以及对本病的认识不足是误诊的主要原因。肺结核、肺癌、淋巴瘤是结节病主要误诊疾病。结节病以关节肿痛为首发表现者并不多见，误诊为反应性关节炎（reactive arthritis，ReA）未见报道。笔者近期收治1例误诊为ReA的结节病患者，现报道如下。

1 病例资料

患者，女，41岁。因双踝、双肘、双髋关节肿痛7个月，四肢皮肤散在结节红斑2个月于2014年5月5日入院。2013年9月4日，患者尿频、尿痛2周后出现双髋、双踝、双肘关节疼痛，以双踝肿痛明显，每日傍晚有低热。2013年9月23日外院查抗链球菌溶血素“O”（ASO）

321 IU·mL-1，红细胞沉降率（ESR） 34 mm·h-1；

血常规白细胞10.21×109·L-1，中性粒细胞百分比73.4%；尿白细胞（++），类风湿因子（RF）阴性，肝肾功能均正常。2013年9月23日拟“反应性关节炎”首次入院，查抗CCP抗体<

25 U·mL-1，ANA谱（ANA、抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、Scl-70、抗SSA52抗体、抗核糖体P蛋白）阴性。骨盆X线片示：右侧骶髂关节密度增高。胸部X线片示：两肺未见活动性病变。MRI示：右踝关节积液，关节周围软组织水肿，右足底深层腱鞘少量积液。予双氯芬酸钠每次75 mg，每日

1次，口服；醋酸泼尼松每次3 mg，每日2次，口服；盐酸乙哌立松每次25 mg，每日3次，口服。关节肿痛消失，ESR 6 mm·h-1，CRP 1.3 mg·L-1，

于2013年10月10日出院。门诊随访，醋酸泼尼松逐渐减量，2013年12月初停服醋酸泼尼松，并加用昆明山海棠片。2014年3月再次出现双踝明显肿痛，四肢散在结节红斑伴肿痛，加服甲氨蝶呤10 mg，每周1次。2014年5月初自觉活动后气急、胸闷、干咳，于5月5日再次入院。入院查体：四肢皮肤散在皮下结节红斑，直径约2 cm，压痛明显，腋下、腘窝、腹股沟浅表淋巴结肿大。心肺及腹部查体无明显异常。专科检查：双踝肿胀、压痛明显，双肘轻度肿胀压痛，双侧“4”字征阴性。实验室检查：ESR 33 mm·h-1，CRP 22.4 mg·L-1。血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能均正常。磷酸肌酸激酶（CK）50 U·L-1，ASO 215 IU·mL-1，血磷

0.91 mmol·L-1，血钙2.2 mmol·L-1。梅毒过筛试验、ANA、抗CCP抗体、RF、抗ds-DNA抗体均阴性。PPD试验：1∶2000，1∶10 000阴性。2014年5月6日X线片示：两侧肺门增大模糊，左侧位肺门投影区明显增大，密度增高，淋巴结多发增大。诊断：结节病可疑。心电图：窦性心动过速，ST-T轻度改变。2014年5月7日CT示：左肺下叶小结节影，右中叶小片状浸润影，两肺散在不规则条索影，边界稍模糊。两肺门、纵隔多发淋巴结肿大，部分淋巴结融合。两侧无胸水。肺部结节病可能。腹部B超示：右肾积水、结石，胆囊已切除，胆总管未见扩张。肺功能检测示：肺通气功能基本正常。2014年5月7日皮肤病理检查示：（右下肢皮下）结节病。诊断：结节病，洛夫格伦综合征。给予醋酸泼尼松、甲氨蝶呤、沙利度胺、白芍总苷及环磷酰胺治疗。3周后四肢皮肤散在结节红斑消失，无压痛。ESR 5 mm·h-1，CRP < 8 mg·L-1，出院随访，门诊逐渐减量并停用醋酸泼尼松，继以甲氨蝶呤、沙利度胺、白芍总苷维持治疗，病情稳定。

2015年4月25日CT示：肺部结节病。两肺门、纵隔多发淋巴结肿大，较2014年5月6日缩小。停止服药，随访中。

2 讨 论

结节病在我国发病率较低，男女之比为7∶5，好发年龄25～45岁，1/3～2/3发现本病时无症状，仅有胸部X线片表现，因而易被延迟诊断（平均推迟11.2周）；发病有季节性，高峰在春季，低峰在秋冬季[1-4]。本病通常表现为双肺门淋巴结病、肺部浸润以及眼部和皮肤病变，全身器官均可累及，病情呈急性、亚急性和慢性表现。急性发作的病例中，20%～50%表现为洛夫格伦综合征。Grunewald曾报道514例被确诊为结节病的患者，有98例为洛夫格伦综合征[5]。目前，关于结节病的发病机制尚不清楚，免疫学异常表现为迟发性变态反应被抑制并有细胞免疫损伤和免疫球蛋白的异常或升高，典型的病理改变是非干酪样坏死性上皮细胞肉芽肿形成，可见单核细胞浸润和多核巨噬细胞，周围伴有不同程度的胶原沉积。病理检查有助于结节病的确诊，但需排除结核病、淋巴系统肿瘤、肺部转移瘤，或其他肉芽肿性疾病[6-7]。部分结节病患者有血清血管紧张素Ⅰ转化酶活性增高，少数患者有高钙血症、高钙尿症。在美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）结节病的共识中包括：

①原因不明；②多系统受累，以肺、眼、皮肤受损居多；③中青年发病；④病理表现为非干酪性上皮样肉芽肿，排除其他已知疾病；⑤皮肤迟发型过敏反应受抑制，Th1反应增强。1993年中华医学会呼吸病学会结节病学组对结节病的临床及病理的修订：①胸片显示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大（偶见单侧肺门淋巴结肿大），伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期；②组织活检证实或符合结节病；③Kveim试验阳性反应；④血清血管紧张素转换酶活性升

高；⑤5TU PPD-S试验或5TU结核菌素试验为阴性或弱阳性反应；⑥高钙血症、高钙尿症，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果等可作为诊断结节病活动性的参考。67Ga核素注射后，采用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。具有①+②条或①+③条者可诊断为结节病；第④⑤⑥条为重要的参考指标。注意综合判断、动态观察[6]。对于结节病的诊断，目前无金标准，通过综合临床、影像学、病理，并排除其他可致肉芽肿样改变的原因后，方可确诊[8]。治疗上无统一方案，糖皮质激素目前仍然是主要的治疗药物，改善病情抗风湿药也可选择使用。对于没有症状或症状不明显的结节病患者，一般随访2年，并嘱患者定期复查胸部采片及肺功能，急性期结节病常能自行缓解，若无进展则不需治疗。胸内Ⅱ、Ⅲ期和症状明显的

Ⅰ期结节病或累及胸外重要器官（如心脏、神经系统、眼）的患者，需糖皮质激素治疗：推荐泼尼松每日30～50 mg口服，随病情改善，逐渐减量至每日10～15 mg，维持8～12个月，再逐渐减量至停药；若病情复发，则重复上述治疗。不能耐受糖皮质激素或治疗无效，可考虑使用细胞毒性药物（如甲氨蝶呤）或其他免疫抑制剂；特异性肿瘤坏死因子-α抑制剂，如英夫利昔单抗等新药其疗效尚在研究中[9]。一项双盲安慰剂对照交叉试验显示，莫达菲尼的单一异构体（Armodafinil），治疗8周后，结节病患者疲劳症状可减少，一定程度上改善患者的生活质量[10]。结节病的总体预后良好，初发患者2/3可自行缓解，但仍有1/2患者存在轻度、永久性器官功能受累，约1/5呈慢性进行性发展，肺、心脏和中枢神经系统受累是主要死因，死亡率为1%～4%。胸内结节病患者，分期越晚，预后越差，早期发现，治疗效果好，则预后好[11]。掌握结节病的临床特点、影像学进展，并与实验室检查结合分析是减少误诊的主要措施[12]。

本例患者以关节炎为首发症状（2013年9月），发病前2周有尿路感染症状，实验室检查仅有炎性指标升高，CRP 28 mg·L-1和ESR 34 mm·h-1，

免疫学指标如ANA、抗ds-DNA抗体、RF、抗CCP抗体均阴性，临床上容易误诊为ReA，治疗过程中逐渐出现结节红斑、呼吸困难和干咳的症状，于2014年5月确诊为结节病，可以说延迟诊断

8个月。病例讨论时，有医生提出开始关节炎症和后来出现的肺部结节是两个独立的疾病。由于患者曾于2014年2月28日门诊随访时拍摄一张胸片，当时关节症状消失，无任何主诉，胸片已有两侧肺门阴影的增大，没有引起重视，3个月后出现肺部症状。因此，笔者认为从关节炎到肺门增大再到出现结节红斑、呼吸困难，是连续的发展过程。

ReA临床表现较为复杂，症状轻重不一，多发于18～40岁[1]，最常见的诱发因素是肠道或泌尿生殖道感染，关节炎特点为非对称性下肢寡关节炎，发热、肌腱端炎、眼炎为常见的关节外表现，HLA-B27阳性、CRP及ESR增高等实验室指标虽非特异但有辅助诊断价值[13]。本病临床并不少见，虽在第三届国际ReA专题学术会议提出了诊断标准[14]；但由于其关节炎的表现、实验室和影像学检查无特异性，临床医生对诊断的尺度较难准确把握，易误诊或漏诊，特别是按常规治疗疗效不佳的ReA要仔细查明原因。

3 参考文献

[1] 蒋明，DAVID YU，林孝义，等.中华风湿病学[M].北京：华夏出版社，2004：1525-1546，1043-1046.

[2] 施桂英.关节炎概要[M].2版.北京：中国医药科技出版社，2005：574-579.

[3] 陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京：人民卫生出版社，2005：2610-2615.

[4] Sipahi Demirkok S，Basaranoglu M，Dervis E，et al.Analysis of 87 patients with L?fgren's syndrome and the pattern of seasonality of subacute sarcoidosis[J].Respirology，2006，11（4）：456-461.

[5] 左小霞，陶立坚，高洁生.凯利风湿病学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2006：1456-1466.

[6] 中华医学会呼吸病学分会.结节病诊断及治疗方案（第三次修订稿草案）[J].中华结核和呼吸杂志，1994，17（1）：9-10.

[7] Costabel U，Ohshimo S，Guzman J.Diagnosis of sarcoidosis[J].Curr Opin Pulm Med，2008，14（5）：455-461.

[8] 张立群，刘振千，吴晓光，等.结节病诊断的研究进展[J].中国临床医生，2011，39（9）：19-22.

[9] 张悦，韩锋锋，郭雪君，等，多系统结节病误诊为淋巴瘤一例并文献分析[J].中国呼吸与危重监护杂志，2014，13（2）：185-189.

[10] Lower EE，Malhotra A，Surdulescu V，et al.Armodafinil for sarcoidosis associated fatigue：a double-blind，placebo-controlled，cross-over trial[J].J Pain Symptom Manage，2013，45（2）：152-169.

[11] 张海琴，程齐俭，万欢英.结节病的诊治进展[J].临床肺科杂志，2015，20（4）：732-734.

[12] 王春雷，康健，李振华.结节病39例误诊分析[J].中国实用内科杂志，2007，27（5）：390-391.

[13] 全瑛，张进安，任淑芳，等.反应性关节炎80例临床分析[J].陕西医学杂志，2007，36（12）：1661-1663.

[14] Kingsley G，Sieper J.Third international workshop on reactive arthritis[J].Ann Rheum Dis，1996，55（8）：564-584.

收稿日期：2016-08-16；修回日期：2016-10-06