95例意义未明的单克隆丙种球蛋白血症实验室特征分析

林孝怡， 卢 洁， 施新明

（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科，上海 200025）

意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）属于癌前克隆性疾病，在50岁以上人群中的发病率超过3%[1]，且以每年1%的高风险向多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）及相关恶性疾病转化[2]。HAN等[3]对154 597例体检人群进行血清蛋白电泳，结果显示，我国人群MGUS的发病率为0.53%，中位发病年龄为58岁，50岁以上发病率为1.11%，70岁以上发病率为2.57%[5]。目前，关于我国MGUS患者的实验室特征分析较少。本研究拟总结MGUS患者免疫球蛋白类型分布特点，以提高对该病的认识。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2019年上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊的MGUS患者95例，其中男54例、女41例，年龄（64.2±12.5）岁，其中31～50岁10例、51～60岁25例、61～70岁33例、＞70岁27例。MGUS的诊断标准参照国际骨髓瘤工作组诊断标准[4]：血清中单克隆免疫球蛋白＜30 g/L，骨髓中浆细胞＜10%且无MM、其他B细胞增殖性疾病或淀粉样变性等疾病相关表现。

1.2 方法

采用惰性分离胶促凝管收集患者4 mL新鲜全血，室温放置30 min后1 500×g离心15 min，分离血清。使用IMMAGE800全自动特定蛋白分析系统（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂（速率散射比浊法）检测免疫球蛋白及血清κ、λ轻链，所有操作严格按说明书进行。采用SPIFE4000 Helena全自动电泳仪（美国Helena laboratories公司）及配套试剂（琼脂糖凝胶电泳法）检测M蛋白，采用免疫固定电泳明确M蛋白类型。

1.3 统计学方法

采用GraphPad Prism v5.0进行统计分析。呈正态分布的数据以±s表示，多组间比较采用方差分析。呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用非参数秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MGUS患者分型

95例MGUS患者中IgG型63例（66.3%），其中IgGκ型35例、IgGλ型28例；IgA型22例（23.2%），其中IgAκ型10例、IgA λ型12例；IgM型8例（8.4%），其中IgM κ型3例、IgMλ型5例；双克隆型（IgG、IgAλ型）和轻链型各1例。

2.2 MGUS患者各项指标的分析

95例MGUS患者M蛋白水平为6.3 g/L，其中有7例（7.4%）M蛋白≥15 g/L，3例为IgGκ型，4例为IgGλ型。IgG型、IgA型和IgM型MGUS患者的年龄、M蛋白水平及血清κ/λ比值差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 MGUS患者血清M蛋白、免疫球蛋白定量及κ、λ轻链定量结果

2.3 95例MGUS患者随访结果

95例MGUS患者中，有2例（1例轻链型、1例IgGλ型）1年内转为MM；分别有1例IgGκ型和IgMκ型转为冒烟型MM和冒烟型华氏巨球蛋白血症。这4例患者的中位年龄为69岁，M蛋白水平（中位数）为17.4 g/L。由MGUS患者转归为MM的过程中，未发现血钙、血红蛋白、肌酐和免疫球蛋白浓度有明显变化。

3 讨论

M蛋白是单克隆浆细胞增殖性疾病诊断、预后及疗效评价的重要指标。在M蛋白阳性患者中，发病率居前3位的依次为MM（53.0%）、MGUS（25.6%）和POEMS综合征（7.6%），且MM患者的M蛋白对应的Ig和轻链检测结果均高于MGUS和POEMS综合征患者[5]。本研究95例MGUS患者中，IgG型占66.3%，IgA型占23.2%，IgM型占8.4%，双克隆型和轻链型均占1.1%，与文献报道[3]一致。大多数MGUS患者仅需随访观察，小部分患者则会进展为MM或其他相关恶性疾病，而对患者疾病进展的预测很大程度依赖于实验室检测结果。MGUS可分为非IgM型（IgG型和IgA型）、IgM型和轻链型，每种亚型的病程演变不同。非IgM型MGUS更倾向于发展为冒烟型MM及MM[6]；IgM型MGUS更倾向于发展为华氏巨球蛋白血症，而较少进展为IgM型MM[7]；轻链型MGUS则更易进展为轻链型MM[8]。

目前尚无可靠的生物学标志物可预测MGUS的进展，只能通过流行病学资料和临床变化特点进行风险分层评估。KYLE等[9]建立的对MGUS预后的危险分层标准主要基于3个血清学指标：非IgG型、M蛋白≥15 g/L及异常游离κ/λ比值；无危险因素为低危组，20年内疾病进展的概率为5%；存在1个危险因素为中危组，20年内疾病进展的概率为21%；存在2个危险因素为中高危组，20年内疾病进展的概率为37%；存在3个危险因素为高危组，20年内疾病进展的概率高达58%。此外，还有学者采用流式细胞术检测异常浆细胞（aberrant plasma cell，aPC）与正常骨髓浆细胞（bone marrow plasma cell，BMPC）的比值进行危险分层，将aPC/BMPC比值＞95%及DNA非整倍体（超二倍体或亚二倍体）作为疾病进展的高风险因素；存在2种危险因素的MGUS患者5年内疾病进展的概率高达46%；存在1种危险因素的患者疾病进展的概率为10%；而无危险因素的患者疾病进展的概率为2%[10]。有研究结果表明，随访诊断MGUS的中位年龄为69岁，转归为MM的中位时间为9.8年[11]。本研究95例MGUS患者中1年内发展为冒烟型MM及MM的有4例，这4例均具备1项及1项以上危险因素。

本研究非IgG型患者有32例（33.7%），M蛋白≥15 g/L的患者有7例（均为IgG型），但大部分患者并未进行血清游离轻链检测。目前，血清游离轻链检测较多应用于MM和原发性淀粉样变性的诊断及预后、轻链型MM和不分泌型MM的诊断和鉴别诊断等[12]，在MGUS患者中的应用相对较少。有研究结果表明，异常血清游离轻链比值是MGUS患者进展为MM或相关恶性疾病的独立风险因素[9]。KYLE等[9]对1 384例MGUS患者平均34.1年的随访数据显示，在IgM型MGUS患者中，血清游离轻链比值异常且M蛋白≥15 g/L的患者20年内疾病进展的比例高达55%；对于非IgM型MGUS患者，血清游离轻链比值异常且M蛋白≥15 g/L患者20年内疾病进展的比例为30%。由此可见，临床医生应充分认识血清游离轻链比值在MGUS疾病进展过程中的预测价值，增加该项目在MGUS患者中的检测率。

目前尚无治疗MGUS或干预MGUS疾病进展的药物，只能通过定期随访以早期发现疾病恶化情况并采取相应治疗。基于MGUS患者疾病进展的风险不同，推荐的随访频率及检测项目也不同[13]。首先，首次诊断时，所有患者应进行血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血常规、肌酐及钙水平检测；其次，对于满足非IgG型、M蛋白≥15 g/L或异常血清游离轻链比值3项中任意1项的中高危患者，进一步进行乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白以及骨髓穿刺检测。对于非IgM型中高危患者推荐行骨骼电子计算机断层扫描检查；对于IgM型中高危患者推荐行胸腹部电子计算机断层扫描检查，以排除淋巴瘤及华氏巨球蛋白血症；对于轻链型中高危患者推荐，氨基末端B型钠尿肽原、肌钙蛋白以及尿蛋白电泳检测，以排除淀粉样变性。首次诊断后，推荐6个月后复查，若情况稳定，中高危患者可每年复查1次，低危患者可每2～3年复查1次。

综上所述，MGUS是中老年人群发病率较高且存在一定恶化风险的癌前克隆性疾病。在目前无阻止疾病进展药物的情况下，应进一步规范MGUS患者的危险分层及随访，使高危患者可在疾病进展早期得到诊断和治疗。