预防性给予纳布啡对急诊剖宫产产妇蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞后寒战的影响

刘晶晶 黄绍强 孙 申 孙星峰

寒战是机体对低温的保护性反射，是剖宫产椎管内麻醉后的常见并发症，其发生率高达47.0%～70.7%[1-2]。寒战常表现为上肢肌群、嘴唇不由自主地颤抖，产妇可产生不适感和痛苦，使其焦虑程度增加；眼内压和颅内压升高；耗氧量和机体代谢率增高2～5倍，呼吸和循环负荷加重[3]。严重的寒战会干扰产妇的生命体征监测，若不能及时发现低血压，胎盘供血量的急剧减少会导致胎儿宫内窘迫发生。因此，有效预防和处理产妇麻醉后寒战，在急诊剖宫产手术中，尤其在胎儿娩出前更为重要。哌替啶、曲马多等常用寒战治疗药物并不适合在胎儿娩出前应用。纳布啡是κ受体激动剂，曾为FDA妊娠用药分级“B类”药物[4]，可用于剖宫产[5]和分娩镇痛[6-8]。有研究[9-10]结果表明，静脉注射纳布啡0.08 mg/kg或10 mg对全身麻醉后寒战具有一定的治疗作用。然而，目前尚无研究证实纳布啡对剖宫产产妇椎管内麻醉后寒战有预防作用及其用药最佳剂量。本研究旨在探讨预防性给予静脉注射纳布啡0.08 mg/kg或0.12 mg/kg对急诊剖宫产产妇蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞后寒战的临床效果，为临床选择合适的药物剂量提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年8月—2019年2月在复旦大学附属妇产科医院拟于蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞下行急诊剖宫产术的产妇60例，所有产妇均已进入产程，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄20～45岁，足月单胎妊娠。排除标准：有椎管内麻醉禁忌，已知对研究药物过敏，BMI>35 kg/m2，妊娠期高血压病，肾脏或肝脏功能受损，甲状腺疾病，神经、肌肉疾病，使用血管舒张药物，体温>38 ℃或<36.5 ℃，需于全身麻醉下行即刻剖宫产术，已行分娩镇痛转行剖宫产术，拒绝参与本研究。采用随机数字表法将产妇分为对照组、纳布啡低剂量组和纳布啡高剂量组，每组20例。本研究为前瞻性的随机、对照、双盲试验，经医院伦理委员会批准(2017-34)，产妇及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法 手术室室温维持于23～25 ℃，产妇均未予术前用药。入手术室后监测其无创血压、心电图、经皮动脉血氧饱和度(SpO2)和耳蜗温度。在开放静脉后即刻，对照组予静脉注射0.9%氯化钠溶液4 mL，纳布啡低剂量组予静脉注射纳布啡(批号为1161001，宜昌人福医药公司)0.08 mg/kg(以0.9%氯化钠溶液稀释至4 mL)，纳布啡高剂量组予静脉注射纳布啡0.12 mg/kg(以0.9%氯化钠溶液稀释至4 mL)。药物均由不参与本研究的麻醉科护士配制，实施麻醉的医师、产妇、手术医师和研究者均不知分组情况。产妇取左侧卧位，选择腰3至腰4间隙正中入路穿刺行蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞，穿刺成功(见脑脊液溢出)后，于蛛网膜下腔注射0.5%布比卡因2.2 mL，并留置硬脊膜外腔导管。操作完毕，立即使产妇处于左倾15°仰卧位，采用针刺法确定达到满意的麻醉平面(至少胸6)后，实施剖宫产手术。所有产妇予常规面罩吸氧5 L/min，采用同步扩容方式，术中静脉滴注乳酸钠林格注射液10 mL/(kg·h)。胎儿娩出后，给予产妇子宫肌内注射催产素20 U，转入麻醉后恢复室(PACU)，继续予催产素20 U缓慢静脉滴注。若术中产妇血压下降[收缩压<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或<基础值20%]，则予加快输液速度，静脉注射去氧肾上腺素40 μg，必要时重复静脉注射去氧肾上腺素；若发生严重心动过缓(心率<50次/min)，予静脉注射阿托品0.3～0.5 mg。若产妇发生严重寒战，则于胎儿娩出后，静脉注射曲马多50 mg，必要时重复静脉注射曲马多。

1.3 观察指标 记录产妇麻醉情况(试验药物至鞘内注药时间、鞘内注药至胎儿娩出时间、最高阻滞平面、去氧肾上腺素用量)和手术情况(手术时间和术中输液量、失血量、尿量)。分别于入手术室给药前(T0)和麻醉后即刻(T1)、5 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、45 min(T5)、60 min(T6)、120 min(T7)时测量并记录产妇平均动脉压(MAP)、心率、SpO2、耳蜗温度，以及警觉/镇静(OAA/S)评分。记录注药至胎儿娩出和注药至麻醉后30、60、120 min时的寒战发生率、≥3级寒战发生率，以及曲马多治疗情况。观察术中不良反应，如低血压、心动过缓，以及胎儿娩出前后恶心呕吐、头晕的发生情况。记录新生儿出生后1、5 min Apgar评分，取脐动脉血行血气分析，测定pH值、剩余碱(BE)等。

1.4 寒战严重程度分级和OAA/S评分标准 采用Wrench分级标准[11]评估寒战的严重程度：0级，无寒战；1级，竖毛和(或)发绀、无肌群颤动；2级，仅1组肌群颤动；3级，超过1组肌群颤动；4级，全身肌群颤动。OAA/S评分标准[12]：5分，完全清醒，对正常呼名的应答反应迅速；4分，对正常呼名的应答反应迟钝，语速缓慢；3分，对正常呼名无应答反应，对反复大声呼名有应答反应，言语模糊，目光呆滞；2分，对反复大声呼名无应答反应，对轻拍身体有应答反应，昏睡，言语不能分辨；1分，对轻拍身体无应答反应。

2 结 果

2.1 一般资料比较 3组间产妇的年龄、身高、体重、BMI、孕周、剖宫产原因的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 3组产妇一般资料比较 (N=20)

2.2 麻醉和手术情况比较 3组给予试验药物至鞘内注药时间、鞘内注药至胎儿娩出时间、去氧肾上腺素用量、手术时间，以及术中输液量、失血量、尿量的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。纳布啡高剂量组阻滞平面位于胸1至胸2的产妇显著多于对照组和纳布啡低剂量组(P值均<0.05)，对照组与纳布啡低剂量组间的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组产妇麻醉和手术情况比较 (N=20)

2.3 各时间点MAP、心率、SpO2、耳蜗温度比较 3组间各时间点产妇MAP、心率、SpO2的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。除纳布啡低剂量组T5时间点的耳蜗温度显著高于对照组同时间点(P<0.01)外，3组间其余各时间点耳蜗温度的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 3组产妇各时间点血压、心率、SpO2和耳蜗温度比较

2.4 寒战发生率比较和治疗用药情况 纳布啡低剂量组和纳布啡高剂量组产妇注药至胎儿娩出、注药至麻醉后30 min，以及纳布啡高剂量组注药至麻醉后60、120 min时的寒战发生率均显著低于对照组同时间点(P值均<0.01)；纳布啡高剂量组注药至麻醉后60、120 min时的寒战发生率均显著低于纳布啡低剂量组同时间点(P值均<0.01)。纳布啡高剂量组注药至胎儿娩出，以及纳布啡低剂量组和纳布啡高剂量组注药至麻醉后30、60、120 min时的≥3级寒战发生率均显著低于对照组同时间点(P值<0.01、0.05)；纳布啡高剂量组注药至麻醉后120 min时的≥3级寒战发生率显著低于纳布啡低剂量组同时间点(P<0.05)。见表4。

表4 3组产妇注药后各时间点寒战发生率和≥3级寒战发生率比较 (N=20，n/N)

对照组、纳布啡低剂量组、纳布啡高剂量组产妇的曲马多用量分别为(72.22±25.57)、(50.00±0.00)、(50.00±0.00) mg，第1次给予曲马多治疗有效率分别为10/18、10/10、4/4；对照组曲马多用量显著多于纳布啡低剂量组和纳布啡高剂量组(P值均<0.01)，第1次给予曲马多治疗有效率显著低于纳布啡低剂量组和纳布啡高剂量组(P值均<0.01)。

2.5 各时间点OAA/S评分比较 3组间产妇T0至T3时间点OAA/S评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)；纳布啡高剂量组T4至T7时间点的OAA/S评分均显著低于对照组和纳布啡低剂量组同时间点(P值分别<0.01、0.05)，对照组与纳布啡低剂量组间T4至T7时间点OAA/S评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表5。

表5 3组产妇各时间点OAA/S评分比较 分)

2.6 术中不良反应情况比较 3组产妇术中低血压和严重心动过缓发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，3组产妇胎儿娩出前和娩出后恶心呕吐发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。纳布啡高剂量组胎儿娩出前头晕发生率显著高于对照组和纳布啡低剂量组(P值均<0.01)，纳布啡低剂量组胎儿娩出前头晕发生率显著高于对照组(P<0.05)；3组间胎儿娩出后头晕发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表6。

表6 3组产妇术中不良反应情况比较 (N=20，n/N)

2.7 新生儿出生后1、5 min Apgar评分比较 对照组、纳布啡低剂量组、纳布啡高剂量组新生儿出生后1 min Apgar评分均为(9.0±0.2)分，新生儿出生后5 min Apgar评分分别为(9.0±0.0)、(9.0±0.0)、(9.0±0.2)分，3组间新生儿出生后1、5 min Apgar评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

2.8 新生儿脐动脉血血气分析指标比较 对照组、纳布啡低剂量组、纳布啡高剂量组新生儿脐动脉血pH值分别为7.291±0.045、7.281±0.047、7.269±0.038，BE值分别为-1.71±2.63、-1.24±3.03、-0.49±2.24，3组新生儿间脐动脉血pH值和BE值的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

3 讨 论

在临床实践中发现，进入产程行急诊剖宫产术的产妇麻醉后寒战发生率更高、程度更严重。麻醉后寒战的发生机制尚不明确，可能与麻醉方式、手术室内温度和产妇心理状况有关。已临产的产妇相对衣着单薄，行椎管内麻醉后，交感神经广泛阻滞，内脏产热受到抑制，阻滞区域血管扩张，热量快速丢失，诱发机体通过骨骼肌收缩代偿，而下半身骨骼肌松弛无法产生热量，因此加重了上半身通过寒战产热的负担。此外，对生产过程的未知和担心，导致行急诊剖宫产术的产妇产生紧张、焦虑情绪，可能加剧寒战反应，尤以初产妇更明显。

剖宫产手术时间短，围术期主动加温(包括输液加温、充气加温)在国内多数医院并非常规。即使给予产妇主动加温，因其作用有限，不能完全阻止产妇体温降低和寒战发生[13]。因此，需要考虑应用药物来预防产妇发生麻醉后寒战。目前临床上预防和治疗麻醉后寒战的药物较多，如哌替啶、曲马多等，由于这些药物对新生儿有影响，并不适合在胎儿娩出前使用。目前尚缺乏较好的预防和处理胎儿娩出前产妇发生寒战的方法。

纳布啡是κ受体激动剂，κ受体激动可产生温觉效应[14-16]，故理论上纳布啡对寒战有一定的治疗或预防作用。有研究[9-10]结果表明，静脉注射纳布啡0.08 mg/kg或10 mg对全身麻醉后寒战有治疗作用。纳布啡曾为FDA妊娠用药分级“B”类药物(在动物繁殖研究中，并未设立对照组，无药物对子代有不良影响的证据；或在动物繁殖性研究中发现药物有不良反应，但这些不良反应并未在妊娠首3个月的孕妇中得到证实，也没有在其后的6个月具有危害性的证据)[4]，除术后镇痛外，其也被用于剖宫产术[5]和分娩镇痛[6-8]。尽管早期研究[6]发现，纳布啡10 mg可能降低胎心率变异性，减少胎心率加速的发生，但研究中新生儿的结局未见异常。Kim等[7]报道，静脉注射纳布啡10 mg用于第一产程活跃期分娩镇痛，未发现产妇、胎儿、新生儿有相关不良反应发生。对于剖宫产产妇，纳布啡能否有效预防蛛网膜下腔阻滞后寒战发生尚不清楚。因此，本研究选择蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞后寒战普遍发生的行急诊剖宫产术的产妇为研究对象，探讨预防给予纳布啡后的临床效果和不良反应，以及其是否具有剂量相关性。

本研究结果显示，于注药至胎儿娩出，纳布啡高剂量组和纳布啡低剂量组产妇寒战发生率均显著低于对照组，该作用大约可维持至麻醉后30 min；注药至胎儿娩出和注药至麻醉后30 min，纳布啡高剂量组和纳布啡低剂量组≥3级寒战发生率亦均显著低于对照组。上述结果表明，纳布啡对行急诊剖宫产术的产妇蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞后寒战有较好的预防效果，随着手术时间延长，纳布啡低剂量和高剂量组发生寒战的产妇逐渐增多。纳布啡低剂量组在注药至麻醉后60、120 min时寒战发生率与对照组的差异均无统计学意义，而纳布啡高剂量组显著低于对照组和纳布啡低剂量组同时间点；这可能与胎儿娩出和羊水吸除时带走了机体大量热量有关，这些因素加上长时间体腔暴露导致体温逐渐下降，代偿性地促使产妇发生寒战。本研究中，纳布啡为麻醉前单次注射，低剂量纳布啡可能不足以长时间地预防术中和术后寒战的发生。纳布啡低剂量组在注药至麻醉后120 min时的≥3级寒战发生率仍显著低于对照组同时间点，但显著高于纳布啡高剂量组。上述结果表明，预防性给予纳布啡可剂量依赖性地降低行急诊剖宫产术产妇蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞后寒战发生率及其严重程度。

新生儿出生后Apgar评分和脐动脉血pH值、BE值是客观判断新生儿出生情况的指标[17-18]。本研究结果显示，3组间新生儿出生后1、5 minApgar评分和脐动脉血pH值、BE值的差异均无统计学意义，表明预防性静脉注射纳布啡0.08、0.12 mg/kg对新生儿均无明显影响。

纳布啡具有镇静作用，可消除产妇紧张、焦虑的情绪，减轻腹腔清理时的牵拉反应。本研究结果显示，纳布啡高剂量组T4至T7时间点的OAA/S评分均显著低于纳布啡低剂量组和对照组同时间点，这可能是纳布啡高剂量组预防寒战效果优于其他两组的原因之一。由于纳布啡主要作用于位于脊髓水平的κ受体和位于脊髓上水平κ3受体，激动κ受体、部分拮抗μ受体，对呼吸系统和心血管系统的影响较小。本研究结果显示，3组产妇各时间点心率、血压的差异均无统计学意义，且术中低血压发生率和去氧肾上腺素用量的差异均无统计学意义，提示纳布啡在麻醉前应用不会对产妇血流动力学产生明显影响。剖宫产术中，产妇于胎儿娩出前发生的恶心呕吐主要是由麻醉后严重低血压引起。本研究中，术中密切监测产妇血流动力学变化，一旦发生低血压及时予以处理，故均未进展到严重程度；结果显示，3组间胎儿娩出前和娩出后恶心呕吐发生率的差异均无统计学意义，提示应用纳布啡0.08或0.12 mg/kg并不会使恶心呕吐发生率增高。纳布啡用药后可出现一过性头晕。本研究结果显示，纳布啡高剂量组、纳布啡低剂量组、对照组在胎儿娩出前发生头晕的产妇分别为13、5、0例，因纳布啡具有的镇静作用缓解了产妇紧张、焦虑情绪，故头晕不明显。

按照国际上公认的剖宫产椎管内麻醉标准，阻滞平面应该至少达到胸6，最好达到胸4，方可有效地抑制术中牵拉痛发生。本研究中，3组麻醉用药和操作都是统一的，对照组和纳布啡低剂量组分别有4和5例产妇的阻滞平面达到胸2，符合临床常规的要求，个体差异的存在，如孕周、腹内压、脊柱长度等均可影响麻醉平面[19-20]；与Abdel-Ghaffar等[21]研究中对照组有6例患者麻醉阻滞平面达胸2相似。本研究结果显示，纳布啡高剂量组的阻滞平面位于胸1至胸2的产妇显著多于其他两组，推测这是由于纳布啡作为阿片类镇痛药增强了椎管内麻醉效果的原因。已有研究[22-23]证实，静脉注射阿片类药物可增强蛛网膜下腔阻滞的麻醉效果。阻滞平面过高的主要风险是对呼吸和循环产生抑制，本研究的产妇阻滞平面在胸1至胸2者并未发生呼吸抑制，3组间低血压发生率的差异无统计学意义，表明阻滞平面的升高是镇痛药的作用而非局部麻醉药的作用。鉴于高平面阻滞的潜在风险，并且纳布啡高剂量组因剂量大、作用时效长，预防寒战发生的优势主要体现在注药至麻醉30 min以后，而麻醉科医师最关注的是胎儿娩出前的寒战发生情况，纳布啡高剂量组与纳布啡低剂量组注药至胎儿娩出前寒战发生率的差异无统计学意义，故不推荐高剂量纳布啡在蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞前预防性应用。

本研究存在以下局限性：①样本量较小，虽然本研究的样本量足够评估试验药物预防寒战的效果，但对于其他不良反应的比较可能统计效能不够，有待于今后增加样本量行进一步研究；②为保证各组的同质性，本研究仅纳入事先未接受分娩镇痛但又进入产程行急诊剖宫产术的产妇，因为分娩镇痛转剖宫产的产妇，通常采用硬膜外阻滞，与蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞的影响可能有差异，且分娩镇痛持续时间和镇痛效果对寒战的发生也可能有影响，故未将这类产妇纳入研究，今后仍需要对这类产妇进行细致的评估；③本研究中纳布啡低剂量0.08 mg/kg的用法参考了文献报道,产妇体重约70 kg，现有的文献报道静脉注射纳布啡10 mg是用于分娩镇痛的最大安全剂量，故高剂量组的药物剂量是低剂量组的1.5倍，但最佳剂量尚不清楚，仍需进一步研究。

综上所述，预防性给予纳布啡呈剂量依赖性降低行急诊剖宫产术的产妇蛛网膜下腔阻滞联合硬膜外阻滞后寒战发生率及其严重程度，但高剂量纳布啡会升高椎管内麻醉感觉阻滞平面。