血清MMP-1、MMP-3、TIMP1及同型半胱氨酸水平在高血压并发心房颤动患者中的作用

陆玉琴，李应东，刘 凯

(1.甘肃中医药大学附属医院 心血管中心, 甘肃 兰州 730020；2.甘肃中医药大学, 甘肃 兰州 730020)

心房颤动(房颤)是常见的心律失常之一，其发病率随着年龄增长呈逐渐增加的趋势，由于其发生脑卒中、栓塞、猝死等事件的危害明显增加，近年来其发病机制被广泛研究，但仍未阐明，高血压病是其重要的危险因素。近年提出的理论基质重构的同时，炎症反应和氧化应激与房颤的发生密切相关。基质金属蛋白酶(MMPs)及基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)通过影响细胞外基质(ECM)的降解在高血压病及房颤的发生发展中起重要作用[1]。 MMPs和TIMPs调节心房ECM的代谢，因此，推测它们可能在心房纤维化重塑和房颤形成中发挥重要作用[2]。有研究发现，同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)参与心房重构，同时进一步刺激炎症反应，心房纤维化及炎症机制共同参与了房颤的发生及维持[3]，但研究结果并不一致。本研究分析房颤与窦性心律患者血清MMP-1、MMP-3、TIMP-1、Hcy、UA水平，探讨房颤发生发展的危险因素，进一步探讨房颤的病理机制。

1 资料与方法

1.1病例选择 2016年1月至2019年1月我院门诊及住院确诊的高血压病患者161例，根据心电图、动态心电图及病史分为房颤组22例, 男10例，女12例，年龄(70.95±10.19)岁，窦性心律组139例, 男66例，女73例，年龄(63.72±12.65)岁。入选标准： 符合《中国高血压病防治指南》2015年诊断标准，收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，未曾服用降压药物或未规范降压治疗，停药1周以上。排除继发性高血压、糖尿病、恶性肿瘤、急性感染、肺部疾患、肾病、急性心功能不全、外科手术、创伤及其他引起血压改变、以及肥厚性心肌病、心脏瓣膜病、病毒性心肌炎、酒精性心肌病等引起心脏扩大等疾病。所有患者均签署知情同意书。

1.2实验室指标 取清晨空腹外周静脉血2 ml，-70 ℃冰箱分存，选用江苏酶免公司的人基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶抑制因子酶联免疫分析试剂盒实验室测定MMP-1、MMP-3、TIMP-1。 抽取清晨空腹血液2 ml，全自动生化分析仪测定Hcy、UA、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.3超声心动图检查 采用西门子S2000彩色超声诊断仪，探头频率2.0 Hz，于左心室长轴切面测定测定左心房内径(LAD)，测量3个心动周期，取其平均值。

2 结 果

2.1两组基本资料比较 与窦性心律组比较，房颤组年龄、UA、Hcy、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1升高(P<0.05)；TC、LDL-C降低(P<0.05)。两组性别、病程、吸烟状况、TG、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基本临床资料比较

2.2高血压患者合并房颤的危险因素分析 以是否合并房颤为应变量，以年龄、UA、TC、Hcy、、LDL-C、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1为自变量进行多因素logistic回归分析，结果发现年龄、Hcy、LAD及MMP-1/TIMP-1是高血压患者发生房颤的独立危险因素，见表2。

表2 高血压患者合并房颤的危险因素分析

3 讨 论

房颤是一个日益严重的公共卫生挑战，具有深远的社会意义和经济意义。房颤关于电重构和机械重构的机制尚未阐明，但更倾向于神经激素和细胞介质的错综复杂的交互作用，与炎症标记物与众多危险因素的积累有关。部分研究显示房颤患者MMPs和 TIMPs水平升高。电复律后1年内房颤复发患者MMP3、MMP9水平升高[4]。 Stanciua等[5]研究显示房颤患者血清白细胞介素(IL)-6、MMP-9水平、MMP-9/TIMP-1明显高于无房颤组，TGF-β1与LAD呈负相关, 表明 TGF-β1与MMPS、TIMPs的不平衡导致了基质的重塑。MMP9/TIMP1升高，与LAD的变化相一致，血压的升高是引起心房重构的原因之一，心房重构参与房颤的形成和发展，意味着由血流动力学和神经激素刺激引起的形体改变，炎症、ECM循环、快速心房率刺激，心房扩张和心房间质纤维化，MMPs和TIMPs是心腔几何结构和细胞外基质重构的关键。房颤患者心肌或循环中的MMPs和TIMPs有不同程度的改变，并且与左心房体积一致。增高的MMPs、TIMPs负担表明持续存在的基质重构[5]。而左心房增大是心房重构的标志，这是最广泛的临床应用的风险评估房颤复发[6]。Liu等[2]纳入截止2015年最新大样本含量的33项关于MMPS、TIMPs文献研究做了meta分析，发现房颤组MMP1 mRNA 在心房的表达高于对照组，循环中TIMP-1低于对照组，其余的结果都发生了偏倚。本研究显示房颤组与窦性心律组MMP-1、MMP-3比较差异无统计学意义，而MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP-1升高；MMP-1/TIMP-1是高血压患者发生房颤的独立危险因素。并存病的不平衡和相关的药物治疗之间的比较可能也影响MMPs和TIMPs的水平和表达。本研究发现房颤组MMP-1/TIMP1, MMP3/TIMP1明显高于窦性心律组，证明MMPs/TIMPs平衡在重塑中起着重要的作用，MMPs与TIMPs表达的调节触发和促进基质重塑。炎症和纤维化并肩同行很难分开。MMP/TIMP生物标记物提高了预测房颤复发的能力，因此，MMPs/TIMPs的水平有待于作为新的生物“标记”有助于对患者进行分层指导房颤治疗[4]。

本研究发现高血压伴房颤组年龄、UA、Hcy、LAD、MMP-1/TIMP-1、MMP-3/TIMP1升高，TC、LDL-C降低。国内外多项研究表明，UA水平和LAD是房颤发生的独立危险因素，与房颤的发生存在显著的关系[7]，血清UA的升高和房颤关联，在队列研究中血清UA高的患者发生房颤的OR=1.67(1.23-2.27)，机制尚不清楚[8]。可能氧化应激、内皮功能紊乱被认为会增加房颤的危险性[9]。UA升高可能是伴随其他心血管疾病的危险因素而升高的，尤其是高血压病[10]。本研究显示高龄、LAD增大是高血压患者发生房颤的独立危险因素，符合目前认为年龄、LAD是房颤发生和发展的公认的危险因素。

同型半胱氨酸(Hcy)是人体内的一种含有巯基的氨基酸，主要来源于食物中摄取的蛋氨酸，普遍被认为是心血管疾病的独立危险因素，与高血压、动脉硬化、冠心病、脑卒中等疾病关系密切，通过参与人体氧化还原反应引起氧化应激改变并进而发生心房重构；同时，Hcy 参与氧化应激还可诱导 IL-6 等炎症介质的表达[11-12]，进一步刺激炎症反应。Hcy是明显与房颤相关的中风有关，尤其是老年人。Hcy升高在房颤的发生发展中起到重要作用[13]。 Marcucci等[14]研究表明非瓣膜疾病性房颤Hcy水平升高和维生素B6水平降低之间存在相关性，此外， Hcy在非瓣膜性房颤中作为缺血性事件发生的危险因素。流行病学发现超过半数以上的房颤成因与多个危险因素相关[15]，本研究显示房颤组Hcy高于窦性心律组，经Logistic回归分析发现Hcy增高是高血压患者发生房颤的独立危险因素。

大多数房颤患者都有公认的危险因素，如高血压、高龄、心力衰竭和心脏瓣膜疾病导致的心脏几何形状和心肌重塑一旦心房纤维化被检测，它通常是固定的或不可逆的，因此，许多与早期结构重构相关的纤维化是主要的对于房颤的分层治疗可能有重要的治疗作用，基于成功的药物治疗、电复律、射频消融。

另外，本研究还发现房颤组总胆固醇、低密度脂蛋白降低，似乎血脂低有保护因素，“反血脂论”保护机制尚不清楚，体外研究表明，脂质分布和功能可通过某些离子通道如K1.5钾通道影响房颤的发生和维持[16-17]。血脂降低可导致心肌细胞的退行性变从而导致左心房增大、心房肌或房室结电生理活动的改变。

本研究存在不足之处，在标本的收集方面可能存在诊断未明确的多种疾病混存，实验室质量的控制，存在标本量较小等问题，从而影响研究结果，房颤的发病机制仍需进一步研究。识别潜在的新的生物标志物包括几个方面亚临床状态和这些生物标志物的测量可能会增强了解疾病的病理生理学、早期疾病的检测和诊断优化单个房颤患者的治疗。