引流挂线、英夫利昔单抗联合高糖局部注射治疗克罗恩病肛瘘患者的效果

何亚鹃 李帅军

1.湖南中医药大学研究生学院，湖南长沙 410208；2.湖南中医药大学第二附属医院肛肠科，湖南长沙410005

肛瘘系克罗恩病（Crohn's disease，CD）常见肛周病变[1]，常见临床治疗方法为引流挂线术联合英夫利昔单抗（infliximab，IFX）治疗[2]，其中引流挂线术可引流脓肿，IFX可抑制甲型肿瘤坏死因子从而缓解炎症，二者联合治疗具有较好的效果，但拆除引流线后部分患者存在瘘管愈合难、创面持续流脓等症状，影响患者生活质量[3]。Mina等[4]发现10%硫糖铝软膏可促进肛裂愈合，闵重函等[5]动物实验研究表明新型蜂蜜敷料可促进创面愈合，但目前国内高糖局部注射治疗CD肛瘘相关研究较少。我院选取CD肛瘘患者78例开展引流挂线、英夫利昔单抗（IFX）联合高糖局部注射治疗的临床效果进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月～2019年4月于我院就诊的CD肛瘘患者78例，按照随机数字表法分为对照组（39例）和研究组（39例）。对照组男33例，女6例；年龄21～38岁，平均（23.9±3.5）岁；肛瘘分型：单纯型8例，复杂型31例；Parks分型：括约肌间型29例，经括约肌型9例，括约肌上型1例。研究组男32例，女7例；年龄22～41岁，平均（24.5±4.3）岁；肛瘘分型：单纯型9例，复杂型30例；Parks分型：括约肌间型27例，经括约肌型10例，括约肌上型2例。本研究已获得医院医学伦理委员会批准，患者家属已签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合WHO推荐的CD诊断标准[6]，且经盆底MRI确诊；均行保守式挂线引流术；首发症状为肛瘘。排除标准：近期有免疫抑制剂使用史；无肠道恶性肿瘤；脱落病例。

1.2 治疗方法

对照组行引流管线术联合IFX治疗。（1）引流管线术：与蛛网膜下腔麻醉后经术前MRI检查及亚甲蓝试验明确瘘道内口位置、瘘管走形、肛门内外括约肌关系后，经探针阴道将瘘管内外口间的瘘道、外口间的瘘道行引流挂线，于深部的窦道处留置引流管引流，将窦道外口适当扩大后，将瘘管内部的坏死组织用刮匙尽量搔刮干净。术后每日冲洗瘘管。（2）行IFX治疗：术后1周（IFX第0周）开始给予IFX（西安杨森制药有限公司，S20120012；规格：100mg/支）治疗，分别于IFX 第0、2、6周的时间点以5mg/kg的诱导剂量行静脉注射，随后每8周以5mg/kg的维持剂量行静脉注射，直至产生抗体,疗程为3个月。（3）移除引流挂线：经3次IFX诱导剂量治疗后行引流挂线移除，拆线后用纱布加压包扎患者肛门，维持1d，次日大便时可去除纱布，每日行肛周皮肤清洗；术后常规抗生素3d。

研究组在对照组的基础上行高糖局部注射治疗。（1）引流管线术：同对照组。（2）行IFX治疗：同对照组。（3）移除引流挂线的同时行局部高糖注射：经3次IFX（西安杨森制药有限公司；S20120012；规格：100mg/支）诱导剂量治疗后行引流挂线移除，拆线的同时于瘘管管壁及瘘管内口行50%葡萄糖溶液（山西晋新双鹤药业有限责任公司，H14022409；规格：50%20mL×5支/盒）注射，瘘管管壁行多点注射，每个瘘管葡萄糖溶液注射量为4～5mL；瘘管内口注射4～5mL，疗程为2周。拆线后用纱布加压包扎患者肛门，维持1d，次日大便时可去除纱布，每日行肛周皮肤清洗；术后常规抗生素3d。两组患者均跟踪随访至术后30周。

1.3 观察指标及评价标准

观察两组患者临床疗效、炎症反应、症状评分。

临床疗效评价标准[7]：统计两组患者术后30周临床疗效。显效，创面完整修复，瘘管完全闭合且无渗出物溢出；有效，创面呈部分修复，瘘管引流量减少幅度超过50%；无效，创面未见修复，瘘管引流量减未见减少。临床有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。

炎症反应评价标准：分别于分别于术前、术后6、14、22和30周采集患者空腹静脉血离心后，采用ELISA（上海百蕊生物有限公司）检测患者IL-12、CRP、TNF-α含量。

症状评分评价标准：（1）分别于术前、术后6、14、22和30周选择克罗恩病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI）评估患者一般情况、腹痛程度、稀便次数、肠外表现、腹部包块、体重变化等情况，评分越高表明患者症状越轻；（2）分别于术前，术后6、14、22周和30周选择肛周疾病活动指数（Perianal disease activity index，PDAI）评估患者肛周分泌物、性生活困难、肛周疼痛及活动受限、肛周病变类型、肛周硬结等情况，评分越高表明患者症状越轻。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，其中计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验；计量资料以（）表示，多组间比较行方差分析，两组间比较行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组患者临床有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者临床有效率比较[n（%）]

2.2 两组炎症反应比较

术前两组IL-12、CRP、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后术后6、14、22周和30周均较术前显著降低（P＜0.05），且术后6周研究组均显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组症状评分比较

术前两组CADI评分、PDAI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后术后6、14、22周和30周均较术前显著降低（P＜0.05），且术后6周研究组均显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表2 两组患者炎症反应比较（）

表2 两组患者炎症反应比较（）

组别IL-12（ng/L）术前 术后6周 术后14周 术后22周 术后30周 F P对照组（n=39） 153.29±12.36 56.37±4.07 66.82±5.34 69.47±9.51 75.28±6.37 76.318 0.036研究组（n=39） 151.90±11.87 52.18±4.64 68.94±5.53 71.73±10.35 77.39±7.10 72.245 0.043 t 0.507 4.240 1.722 1.004 1.381 P 0.614 0.000 0.089 0.319 0.171 组别CRP（mg/L）术前 术后6周 术后14周 术后22周 术后30周 F P对照组（n=39） 13.51±4.34 4.73±1.54 5.61±1.45 5.74±1.51 5.97±1.63 24.726 0.029研究组（n=39） 13.40±4.25 4.02±1.43 5.79±1.64 5.87±1.48 6.06±1.57 26.463 0.047 t 0.113 2.110 0.514 0.384 0.248 P 0.910 0.038 0.609 0.702 0.805 组别TNF-α（ng/L）术前 术后6周 术后14周 术后22周 术后30周 F P对照组（n=39） 35.48±7.29 15.52±4.60 7.89±2.58 8.16±2.06 8.39±2.57 31.375 0.041研究组（n=39） 35.25±7.41 12.68±4.25 8.14±2.46 8.34±2.15 8.52±2.62 29.583 0.045 t 0.138 2.832 0.438 0.378 0.221 P 0.890 0.006 0.663 0.707 0.826

表3 两组患者症状评分比较（，分）

表3 两组患者症状评分比较（，分）

组别CADI术前 术后6周 术后14周 术后22周 术后30周 F P对照组（n=39） 191.29±29.65 101.36±24.81 104.64±24.42 109.15±21.61 114.39±22.79 121.473 0.032研究组（n=39） 187.56±27.87 89.65±23.54 106.70±23.15 112.73±20.94 116.43±22.46 109.682 0.037 t 0.572 2.138 0.382 0.743 0.398 P 0.569 0.036 0.703 0.460 0.692 组别PDAI术前 术后6周 术后14周 术后22周 术后30周 F P对照组（n=39） 12.49±3.28 5.89±1.33 2.52±0.95 3.56±0.89 4.13±0.74 19.526 0.035研究组（n=39） 12.52±3.41 5.25±1.26 2.49±0.83 3.74±0.93 4.38±0.85 21.682 0.031 t 0.040 2.182 0.149 0.873 1.385 P 0.969 0.032 0.882 0.385 0.170

3 讨论

肛瘘为CD的常见致残风险，有15%～38%的CD患者合并肛瘘[8]，CD肛瘘的短期治疗目标为脓肿引流、缓解症状[9]，长期治疗目标是减少瘘管分泌物、促进瘘口愈合。目前临床常用治疗方案为引流挂线术联合IFX治疗，其中引流挂线术可引流脓肿液，IFX可控制炎症，二者联用具有一定的疗效，但因挂线可影响瘘管闭合，挂线移除过早易导致瘘管脓肿液引流不充分，诱发新的脓肿；挂线移除过晚可影响瘘管上皮细胞增生、导致瘘管闭合困难，临床实践中部分患者存在瘘管难以愈合、脓肿难以流尽等症状，导致其临床疗效欠佳。转变治疗模式以促进创面愈合是提高临床疗效的关键。

临床促进创面愈合的方法多样，其中外固定牵张可通过激活皮肤软组织的伸展性从而逐步拉拢创面[10]，VSD、美宝敷料、银离子敷料等创面技术可通过促进创面肉芽生长[11]，促进创面愈合；但因手术技术条件、患者耐受能力、经济成本等因素影响，部分患者仍选择传统消除创面方法。闵重函等[5]的动物实验研究表明，新型蜂蜜敷料可促进创面愈合，蜂蜜可通过破坏创面组织表面细菌形成的生物膜，有效杀灭细菌、及时遏制感染、改善软组织愈合时纤维结构、减少病理性瘢痕增生、降低创面愈合后瘙痒、疼痛等皮肤不适症状，此外蜂蜜还可通过刺激肉芽组织及上皮组织的生长，有效促进创面愈合。本研究中，通过在常规CD肛瘘的治疗方式上行高糖局部注射治疗，其中高糖局部注射可在创面局部形成高渗透压，破坏创面中细菌形成的生物膜[12]，具有一定的细菌杀伤、抑制炎症、促进创面愈合的作用，但因局部高渗透压可导致大量组织液渗出，可稀释局部高糖环境，导致创面上药物浓度降低；同时局部高渗透压可导致瘘管管壁细胞发生无菌性炎症或脱水变性，诱发成纤维细胞病理性增生，导致创面硬化粘连；CD为慢性炎症透壁性病变，局部高糖注射形成的无菌性炎症环境或许无法有效抑制CD肛瘘透壁性炎症。

本研究中，术后30周两组患者临床有效率差异无统计学意义（P＞0.05），表明引流挂线、IFX联合高糖局部注射治疗克罗恩病其临床疗效尚不显著。徐民民等[13]研究中，经引流挂线、IFX联合高糖局部注射治疗的CD肛瘘患者术后30周的临床有效率与常规治疗无统计学意义（75.00% vs. 83.33%），与本研究基本一致。

CD肛瘘属消化道炎性疾病，患者体内常表现出较为严重的炎症反应[14]。IL-12、CRP、TNF-α均为炎症指标，其水平与炎症正相关，其中TNF-α可诱导血管内皮细胞毒性反应，激活巨噬细胞等炎症细胞分泌IL-12等炎症因子，引发创面级联炎症反应，提高瘘管上皮组织细胞渗透性，从而影响创面愈合[15]；CRP在机体感染、组织损伤时可急剧上升，通过激活补体和加强吞噬细胞的调理作用，参与清除病原微生物及损伤、坏死、凋亡的组织细胞。术后6周研究组炎症水平（IL-12、CRP、TNF-α）显著低于对照组，其他时点差异无统计学意义（P＞0.05），表明引流挂线、IFX联合高糖局部注射治疗克罗恩病其临床疗效尚不显著，仅在短期治疗（术后6周）中具有较好的效果。究其原因：引流挂线术联合IFX为常规治疗方法，通过尽量充分引流脓肿可有效改善整体创面修复环境，通过拮抗甲型肿瘤坏死因子可缓解肠道炎症反应，二者联合治疗用于具有一定抑制炎症的作用；高糖局部注射再次基础上通过局部注射可形成破坏创面中细菌形成的生物膜，短期内具有一定的遏制细菌感染、抑制炎症发展的作用；长期局部高渗透压可导致创面组织液大量渗出，稀释局部高糖环境，同时稀释创面上药物浓度，使得IFX拮抗甲型肿瘤坏死因子的抗炎作用减弱，长期疗效欠佳。

CD肛瘘患者可表现为肛裂、肛周脓肿、瘘管狭窄、瘘管不闭合等一系列肛周病变。CADI量表及PDAI量表均为评价CD肛瘘症状的指标，其评分越高表明患者症状越严重。本研究中，术后6周研究组症状评分（CADI评分、PDAI评分）均显著低于对照组（P＜0.05），其他时点差异无统计学意义（P＞0.05），表明引流挂线、IFX联合高糖局部注射治疗CD其临床效果尚不显著，仅在短期治疗（术后6周）中具有较好的效果。究其原因：常规治疗方法为引流挂线术联合IFX治疗[16]，其中引流挂线术可促进脓肿引流、改善创面修复环境，IFX可拮抗甲型肿瘤坏死因子，缓解肠道炎症反应，二者联合治疗均有一定的效果；高糖局部注射可常规治疗的基础上通过在注射局部形成高渗透压，破坏创面处细菌形成的生物膜，有效杀灭细菌、及时遏制感染，短期具有一定抑制炎症、促进创面愈合的作用，但因长期高糖局部的高渗透压可导致瘘管管壁细胞发生无菌性炎症或脱水变性，抑制创面肉芽组织生长、诱导成纤维细胞病理性增生，从而影响创面愈合，致使长期疗效欠佳。

综上所述，引流挂线、IFX联合高糖局部注射治疗CD短期效果较好，长期疗效尚不显著，需进一步验证。