氟康唑致不良反应文献分析

解放军总医院京南医疗区原后勤学院门诊部（100858）李敏 邢占祥

解放军总医院京南医疗区后勤保障部第一门诊部（100858）薛阳

氟康唑为新型的三唑类抗真菌药之一，是真菌甾醇合成的强效、特异性抑制剂，抗菌谱广，对白念珠菌、大小孢子菌、新型隐球菌、表皮癣菌及荚膜组织胞浆菌等均有强力抗菌活性，可用于深部真菌及浅表真菌感染的治疗[1]，除了口服与静脉制剂外，尚有滴眼用制剂。随着氟康唑的广泛应用，其不良反应报道也逐渐增加，临床表现复杂多样，本文对氟康唑致ADR文献进行分析，探讨其临床特点，以为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

以“氟康唑”“不良反应”“致”为检索词，检索2000年1月～2019年11月中国期刊全文数据库（CJFD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普数据库（VIP）收载的氟康唑致ADR文献，排除非病例报道、重复报道的文献后，共纳入有效文献42篇，纳入发生ADR的患者45例，均符合国家药品ADR检测中心制定的标准，以下对45例患者的性别、年龄、原患疾病、ADR发生时间、累及器官或系统及临床表现、转归等信息进行统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布 45例ADR中，男性22例（48.89%），女性23例（51.11%），ADR患者的年龄均大于20岁，年龄与性别分布情况见附表1。

附表1 ADR患者的年龄与性别分布情况

2.2 患者给药途径及原患疾病 所有患者中，24例通过静脉滴注给药，20例为口服给药，1例为滴眼用药。患者原患疾病中，主要为肺部真菌感染，为15例患者，其次为外生殖器感染13例，皮肤软组织感染6例，泌尿系感染4例，腹腔感染2例，口咽部感染2例，脑部隐球菌感染1例，眼角膜溃疡1例，术后预防用药1例。

2.3 ADR发生时间 ADR的发生时间最短为10min内[2]，最长是在连续用药14天后[3]，具体发生时间见附表2。

附表2 ADR发生时间分布

2.4 ADR累及器官/系统及主要表现形式 氟康唑致ADR表现形式各异，如可能同时累及消化、神经、皮肤、心血管、血液、呼吸系统等，一名患者可表现多系统不良反应，ADR累及器官或系统及临床表现统计结果见附表3。

2.5 转归 45例患者中，多数患者经停药或对症治疗后好转，其中22例患者在5d内症状缓解或痊愈，10例患者在6d～14d内症状缓解或痊愈，部分黄疸、肝酶升高的患者恢复时间较长，恢复时间最长的一位患者经39天后肝酶降至正常[4]，另外氟康唑致斑秃及银屑病的两例患者经3个月后痊愈，为恢复时间最长的两例患者。仅有一例发生重症多形性红斑型药疹的HIV感染患者死亡，该患者为过敏体质，既往对青霉素、磺胺类过敏，该患者死亡后血培养结果回报为：金黄色葡萄球菌，考虑该患者因为HIV感染，免疫功能受损，由于感染性休克导致循环衰竭而死亡，不能判定为氟康唑过敏导致死亡[5]。

2.6 因果关系评价 依据国家药品不良反应监测中心的ADR报告表中有关ADR分析的5个问题，对所有病例进行关联性评价，45例病例中，评价为“肯定”的有20例（44.44%），“很可能”19例（42.22%），“可能”为6例（13.33%）。

3 讨论

3.1 ADR发生时间与性别、年龄的关系 国内报道氟康唑注射液致ADR的文献数量较少，对检索到的45例ADR分析发现，不良反应发生时间没有明显规律，包括用药后10分钟之内发生的速发型ADR，也有用药14d后发生的迟发型ADR，但在用药第一天内发生ADR的比例相对较高，占到48.89%，对临床用药安全监护有一定的提示意义。本文检索到发生ADR的患者均为大于20岁的成年人，由附表1可见发生ADR患者的年龄与性别无明显差异。

3.2 ADR累及器官或系统及临床表现 由附表3可见，氟康唑致ADR的临床表现主要为恶心、腹胀、腹痛、肝酶升高、皮肤瘙痒、皮疹、头痛等，这与说明书所述“常见不良反应为头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高和皮疹”基本一致。除了上述常见ADR外，另外检索到数例氟康唑引起血液系统、神经系统、呼吸系统、骨骼肌系统、心血管系统及发热的ADR报道。氟康唑注射液说明书描述该药引起血液及淋巴系统疾病罕见，本文检索到氟康唑引起3例患者血小板下降。神经系统ADR检索到8例次，主要表现为神志不清、昏迷、嗜睡、兴奋、烦躁、幻觉、乱语、双手颤抖、头痛等。泌尿系统ADR未在氟康唑说明书中描述，本文检索到2例患者出现血尿，1例患者出现排尿困难，提示临床应用时中应注意这一新的不良反应。此外，检索到一例过敏性休克的患者，一例28岁男性患者静脉输注氟康唑注射液10分钟后，出现胸闷、憋气、呼吸困难、口唇紫绀、四肢湿冷、桡动脉搏动不能触及，发生过敏性休克，经停药及抢救治疗，半小时后患者四肢末梢转暖，口唇紫绀消失，基本恢复正常，该不良反应也未在说明书中记录，临床用药时，应注意监测这一严重不良反应。

附表3 ADR累及器官或系统临床表现

综上所述，氟康唑所致ADR主要在成年人群发生，各年龄段没有明显差别，ADR可累及多个系统和器官，除了可引起常见的头痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、肝酶升高和皮疹外，还可引起血小板降低、凝血异常、骨髓抑制等罕见不良反应，以及引起血尿、排尿困难、过敏性休克等新的不良反应。临床用药过程中，应加强对上述不良反应的监测，对需长期用药的患者要定期进行血液学和肝功能检查，并注意是否有心血管方面的异常，一旦发生严重不良反应，应立即停药并给予对症处理，确保用药安全。