移植肾脏病的临床病理特点、个体化治疗及转归分析

王锁刚 王光策 翟琼瑶 卢鹏 迟凯凯 张翥

450003 郑州，河南中医药大学第一附属医院泌尿外肾移植科(王锁刚，王光策，翟琼瑶，卢鹏，迟凯凯)；451464 郑州，华中阜外医院肾内科(张翥)

肾移植是治疗终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的最佳方法[1]，其终极目标是提高肾移植受者的生存质量和移植肾的存活率。当前肾移植的近期存活率明显改善，远期存活率却未得到相应提高，移植肾10年存活率仅为50%[2-3]，而移植肾脏病严重影响肾移植受者和移植肾的长期存活率。然而，导致移植肾脏病的病因及机制复杂，需结合移植肾病理探寻移植肾损伤的致病原因，并指导临床个体化治疗。我中心对330例移植肾脏病患者行移植肾穿刺活检，根据移植肾临床病理特点，制定了个体化的免疫抑制治疗方案，并规律复查和随访，取得了较好的临床效果。现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

选择河南中医药大学第一附属医院2008年1月至2020年1月行移植肾活检的移植肾脏病患者330例，占总肾移植例数27.85%(330/1 185)。纳入标准：患者在肾移植术后出现少尿、无尿、蛋白尿、血尿、高血压、水肿、急性和慢性肾功能减退及抗排斥反应治疗失败者，临床诊断为移植肾脏病，并排除肾前性、肾后性因素导致的肾功能不全，均符合移植肾穿刺活检的适应证。排除标准：(1)严重的凝血机制障碍者；(2)移植肾周围感染者；(3)肾周血肿、积液者；(4)移植肾积水者；(5)严重高血压者；(6)严重贫血者；(7)明显氮质血症者。所有患者对移植肾穿刺均知情同意，并自愿签署知情同意书。本研究经过本院伦理委员会批准(伦理批件号：2008HL-014)。

纳入的330例肾移植患者中，男性269例，女性61例，年龄(41.5±9.2)岁。除10例为二次肾移植外，其余均为首次移植。术前315例行血液透析治疗，12例行腹膜透析治疗，3例未行透析治疗，血肌酐(660.1±10.6)μmol/L，范围498～1 012 μmol/L；肝功能正常，乙型肝炎患者5例，其余肾移植受者传染病均为阴性。供受者ABO血型相同，人类白细胞抗原为1～3个位点错配，群体反应性抗体阴性，淋巴细胞毒交叉配合试验2%～4%。移植肾活检在肾移植术后3 d至19年，其中移植肾活检在肾移植术后1年内有45例，1～3年83例，3～5年81例，5～10年95例，10～19年26例。

二、方法

1.免疫抑制剂的应用情况 330例受者围手术期应用巴利昔单抗或兔抗人体免疫球蛋白免疫诱导，术中静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg，同时给予抗感染、抑酸、护肝、抗凝、营养支持等治疗。术后前3 d分别静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg、300 mg、200 mg，术后第2天开始口服吗替麦考酚酯/麦考酚钠肠溶片、环孢素(cyclosporine，CsA)/他克莫司(tacrolimus，FK506)等联合免疫抑制方案抗排斥反应，其中吗替麦考酚酯1.5～2 g/d，CsA 5～6 mg·kg-1·d-1或FK506 2～3.5 mg·kg-1·d-1，根据血药浓度调整CsA或FK506的用量；第4天起口服泼尼松片20～25 mg/d或甲泼尼龙片16～20 mg/d，逐渐减量至泼尼松片5 mg/d或甲泼尼龙片4 mg/d长期维持。

2.肾移植术后患者临床表现 肾移植受者在术后出现少尿、无尿、蛋白尿、血尿、移植肾功能进行性减退等症状为主，常伴有不同程度水肿、高血压、贫血、移植肾区肿胀疼痛、有或无发热等；彩超提示移植肾弥漫性改变，阻力指数升高；怀疑急性排斥反应，但经验性抗排斥治疗失败；怀疑CsA或FK506肾毒性，但CsA或FK506减量或调整免疫抑制剂效果欠佳；排除了肾前性、肾后性因素。

3.移植肾穿刺、取材、标本制备、染色及诊断 在超声引导下经皮移植肾穿刺活检术，由我中心有丰富穿刺经验的医生操作。患者采取仰卧位，移植肾区消毒、铺巾，彩超定位，应用1%利多卡因局部麻醉，巴德全自动活检穿刺枪进针，穿刺部位选择移植肾上极或下极背侧。显微镜下检查肾组织样本是否能满足检查所需，每个病理组织标本中肾小球数均在7个以上，小动脉在1支以上，必要时可重复穿刺2～3次。穿刺出移植肾组织即刻分离固定，分别行HE、PAS、PASM、Masson染色及免疫组化染色检测，光镜观察并拍照，电子显微镜观察肾脏超微结构变化。依据Banff 2007标准进行病理诊断及分类[4-5]。

4.个体化治疗方案的调整 根据肾移植受者的年龄、性别、体质量、原发病、病程、临床表现、实验室检查以及移植肾病理结果进行综合分析，确立临床病理诊断，制定个体化的免疫抑制治疗方案进行干预。

5.肾移植术后复查和随访 肾移植受者门诊复查内容包括：血常规、尿常规、肾功能、肝功能、血脂、血糖、电解质、CsA或FK506血药浓度、肾脏损伤标志物等。此外，根据患者的身体状况检测粪便常规、T细胞亚群、移植肾和自体肾脏彩超、胸部或髋关节X线、血清肿瘤标志物及骨密度等指标。随访频次为：肾移植及移植肾活检术后3个月内，一周一次；3～6个月，两周一次；6个月至1年，一个月一次；1～3年，两个月一次；3年以上，三个月一次。

6.疗效判定标准 参照《肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要》[6]标准拟定疗效判定标准为：(1)肾功能恢复正常：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C下降≥20%，或内生肌酐清除率上升≥20%，临床症状明显减轻或消失；(2)肾功能基本稳定：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C下降<20%，或内生肌酐清除率上升<20%，临床症状减轻；(3)肾功能恶化：血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C升高，或内生肌酐清除率无变化或下降，临床症状无改善或加重。

三、统计学方法

结 果

一、移植肾穿刺活检及临床病理特征分布情况

移植肾穿刺活检的成功率为100%。7例穿刺1条肾组织，317例穿刺2条肾组织，6例穿刺3条肾组织，一位患者穿刺针数为(1.9±0.2)次，每份标本含肾小球数为(11.0±1.6)个。移植肾穿刺术后出现肉眼血尿3例(0.91%)，卧床、局部包扎、止血等对症处理后症状消失；出现移植肾周小血肿2例(0.61%)，1周后复查彩色多普勒超声提示肾周血肿无增大，肾功能无明显变化。无一例发生与活检相关的严重并发症，如出血、移植肾穿刺后动-静脉瘘、移植肾丢失等。

二、临床病理学特征分布情况

330例移植肾脏病患者的移植肾病理类型表现如下：肾移植术后早期以急性病变为主，如超急性排斥反应、加速性排斥反应、急性T细胞介导的排斥反应、急性抗体介导的排斥反应、急性肾小管坏死、移植肾交界性病变等；随着肾移植时间延长，移植肾组织病理学表现以慢性病变多见，如慢性T细胞介导的排斥反应、慢性活动性抗体介导的排斥反应、慢性移植肾肾病、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性、移植肾小球病、移植肾凝固性坏死等；原发病复发的肾脏病理类型主要有IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)、局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)、膜性肾病(membranous nephropathy，MN)等；移植肾感染性病变包括BK病毒相关性肾病、间质性肾炎等；此外，还有少数病理表现为草酸钙盐肾病、C1q肾病、移植肾淀粉样变等。(表1)

表1 330例移植肾活检病理特征分布情况

三、不同病理类型的个体化免疫抑制治疗措施及效果

根据不同的移植肾病理形态特点，结合移植肾脏病患者的年龄、性别、体质量、肾移植时间、原发病、临床表现、实验室检查等资料，综合分析判断，制定相应的治疗措施。移植肾病理表现为超急性排斥反应、加速性排斥反应、BK病毒相关性肾病、移植肾凝固性坏死、草酸钙盐肾病、C1q肾病、移植肾淀粉样变等，虽经加强抗排斥反应治疗，但临床效果差，而其他病理类型患者，如急性T细胞介导的排斥反应、急性抗体介导的排斥反应、慢性T细胞介导的排斥反应、慢性活动性抗体介导的排斥反应、慢性移植肾肾病、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性、移植肾小球病、急性肾小管坏死、移植肾交界性病变、IgAN、FSGS、MN等，经及时调整免疫抑制方案，临床效果较满意。(表2)

表2 移植肾脏病的病理类型、治疗措施及效果

四、随访

失访5例，失访率为1.52%(5/330)；325例肾移植受者中，有27例发生移植肾功能衰竭，发生率为8.31%(27/325)，其中12例切除移植肾，4例行再次肾移植，其余均回归透析；5例患者因重度肺部感染并呼吸衰竭、1例因重症肝炎并急性肝衰竭而死亡，病死率为1.82%(6/325)；其余292例患者规律门诊复查、随访，肾功能稳定。

讨 论

器官移植被誉为21世纪的“医学之巅”，使无数终末期器官衰竭患者恢复了正常的工作和生活，极大地提高了其生存时间和生活质量。肾移植是我国临床开展最早、例数最多、技术最成熟的大器官移植，已经迈进国际先进水平行列。然而，肾移植术后并发症依然是肾移植受者面临的巨大挑战，特别是免疫性和非免疫性因素引起的移植肾脏病是移植肾长期存活的最大威胁之一。如何尽快明确移植肾脏病的发病原因、病理生理和移植肾损伤程度，并采取个体化的治疗方案，进一步提升肾移植质量，是迫切需要攻克的世界性难题。

移植肾脏病主要表现为肾移植术后少尿、无尿、蛋白尿、血尿、急性或慢性进行性肾功能减退等，常伴有不同程度水肿、高血压、贫血、移植肾区肿胀疼痛、有或无发热等。移植肾脏病引起移植肾损伤的主要病理改变包括排斥反应、慢性移植肾肾病、移植肾交界性病变、感染性相关肾损伤、免疫抑制剂肾毒性及原发肾病复发或新发等。单从症状和体征很难做出病因诊断，对移植肾脏病的鉴别诊断方法一直在探索，活检已成为移植肾病变最直接、可靠的诊断手段[7]。随着超声定位和巴德全自动活检穿刺枪应用于移植肾活检穿刺，加上穿刺方法的改进，显著提高了移植肾穿刺活检术的成功率，显著降低了穿刺的并发症。我院行移植肾活检术330例，穿刺成功率为100%，而且穿刺后未出现移植肾动静脉瘘、大出血及对肾功能有严重损害等严重并发症，无一例死亡。由于移植肾病理诊断需根据肾小球、肾小管、肾间质及血管的病变来决定，为满足病理检测和诊断需要，按照Banff标准[8]，每个病理组织标本中至少包含7个肾小球和1支小动脉，最佳穿刺部位为移植肾皮髓交界处。

移植肾病理表现多种多样，反映移植肾损伤程度轻重不一。本研究纳入的330例移植肾脏病患者中，最常见的移植肾病理改变是T细胞介导的排斥反应、抗体介导的排斥反应，其次为慢性移植肾肾病、移植肾交界性病变、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性、原发病复发或新发(如IgAN、FSGS、MN)等，与国内其他移植中心报道基本一致[9]。肾移植围手术期的病理表现为超急性排斥反应、加速性排斥反应，但随着免疫诱导治疗的应用，近年来此类严重排斥反应很少发生[10-11]。肾移植术后早期的病理表现为急性T细胞介导的排斥反应、急性抗体介导的排斥反应、急性肾小管坏死等急性病变；肾移植术后远期移植肾病理以慢性排斥反应、慢性移植肾肾病、移植肾小球病、钙调蛋白酶抑制剂肾毒性、移植肾交界性病变、BK病毒相关性肾病等为主。自体肾原发性肾小球疾病和全身性疾病在移植肾中复发，不同疾病的复发时间和频率变异较大[12]，本研究患者原发肾病复发或新发肾炎比较常见的有IgAN、FSGS、MN，其中IgAN最多，与文献报道一致[13-15]。感染性相关肾损伤如BK病毒相关性肾病、间质性肾炎也在本研究患者中占有一定的比例；此外病理报告中还出现移植肾凝固性坏死、草酸钙盐肾病、C1q肾病、移植肾淀粉样变等相对少见的病理改变。肾移植术后不同时期移植肾病理表现的个体差异性较大，但主要以免疫性损伤为主，而非免疫性损伤发生率相对较低，可能与中国人群免疫抑制剂血药浓度偏低和依从性较差有关。

移植肾病理为移植肾脏病的病因诊断和个体化治疗提供了重要组织病理学依据。根据不同的移植肾病理形态特点，全面分析原发病、临床表现与实验室检查，制定个体化的治疗方案。针对急性T细胞介导的排斥反应患者，采用大剂量糖皮质激素冲击治疗，并加强免疫抑制的强度，临床效果佳。抗体介导的排斥反应是肾移植术后免疫排斥反应中存在的最大临床问题[16]，对于急性抗体介导的排斥反应、慢性活动性抗体介导的排斥反应患者，采取糖皮质激素和/或抗体类生物制剂强化抗排斥治疗，并予丙种免疫球蛋白封闭抗体[17]。由于急性肾小管坏死引起的移植肾功能延迟恢复患者，采用血液透析过渡治疗，应用低分子肝素、前列地尔、乌司他丁等改善微循环，促进肾缺血再灌注损伤修复，并予以低剂量免疫抑制剂防治排斥反应，一般在术后1～2周肾功能逐渐恢复[18]。慢性病变如慢性移植肾肾病、移植肾小球病、移植肾交界性病变、IgAN、FSGS、MN等，我们的经验是合理调整免疫抑制剂，并给予雷公藤多苷片、百令胶囊、中药积雪草及复方益肾康颗粒等辅助治疗，减少蛋白尿，改善肾功能[19-22]。对于确诊为BK病毒相关性肾病、间质性肾炎的患者，减少免疫抑制药物及剂量，或将吗替麦考酚酯切换为咪唑立宾、来氟米特等，或将FK506切换为CsA等，多采用咪唑立宾、CsA、小剂量糖皮质激素三联免疫抑制方案。对于CsA或FK506肾损伤患者，减少CsA或FK506剂量，或切换为西罗莫司，肾功能常可逆转。而对于移植肾凝固性坏死、草酸钙盐肾病、移植肾淀粉样变等肾移植受者，尽管采取了挽救性的治疗措施，但肾功能迅速减退，预后差。

综上所述，移植肾活检安全、可靠，积极开展移植肾活检有利于正确认识移植肾脏病的致病原因，为临床诊治和评估预后提供重要的参考价值。由于移植肾脏病的多样性，且缺乏组织学特异性，必须将详尽的病理组织学特征与各项临床检查相结合，建立综合临床病理诊断，并制定基于移植肾病理学特征的个体化、规范化治疗方案，有利于改善肾移植受者的长期预后。