急性缺血性脑卒中患者血管内皮生长因子-B、胰岛素样生长因子-1水平变化与胰岛素抵抗的相关性研究

戴杰，朱连海，李嘉，周永，黄怀宇，朱向阳

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）有很高的发病率和死亡率[1]，其发病机理复杂，危险因素多。研究表明，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是动脉粥样硬化、肥胖型糖尿病的危险因素[2-4]。血管内皮生长因子B（vascular endothelial growth factor B，VEGF-B）和胰岛素样生长因子-1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）在IR 的形成、发展中起重要作用[5-7]。本研究即探讨IS 患者VEGF-B、IGF-1 水平及与IR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015 年6 月至2018 年8 月我院收治的IS患者120 例为IS 组。纳入标准：符合《中国脑血管疾病分类2015》中缺血性脑卒中的诊断标准[8]；经头颅MRI 和（或）CT 确诊；发病≤72 h。排除标准[9]：已确诊糖尿病；出血性脑卒中；合并慢性感染、严重心、肺、肾功能障碍、恶性肿瘤或其他严重疾病；近期使用过糖皮质激素治疗。选择同期的健康体检者30 例为对照组。IS 组男77 例，女43 例；体质量47～80 kg；年龄30～82岁，平均（72.93±6.07）岁；对照组男19例，女11例；体质量46～75 kg；年龄30～75岁，平均（68.19±6.38）岁。2组性别、年龄、体重差异无统计学意义（P＞0.05）。根据英国牛津郡社区脑卒中项目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型将患者分为完全前循环梗死（total anterior circulation infarct，TACI）亚组21 例，部分前循环梗死（partial anterior circulation infarct，PACI）亚组36例，后循环梗死（posterior circulation infarct，POCI）亚组28 例，腔隙性梗死（lacunar infarction，LACI）亚组35例。所有入组人员均签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均于清晨空腹采静脉血1.8 mL，取血浆成分上机检测或采用ELISA 试剂盒检测[10]。检测指标[11-13]：①VEGF-B 和IGF-1：采用ELISA 试剂盒检测（罗氏公司）。②空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、脂 蛋 白 磷 脂 酶 A2（liporotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）：采用罗氏MODULARP 全自动生化分析仪和试剂。③稳态模式胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment Insulin resistance，HOMA-IR）计算：HOMA-IR=FINS×FBG/22.5。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 各组指标水平测定结果

与对照组相比，IS各亚组的VEGF-B、FBG、FINS、HOMA-IR、LDL-C、Lp-PLA2 水平均呈升高趋势，IGF-1 呈下降趋势，且均以TACI亚组幅度最大，具体组间比较见表1。

表1 各组指标水平测定结果（±s）

表1 各组指标水平测定结果（±s）

注：与对照组相比，①P<0.05；与LACI亚组相比，②P<0.05；与POCI亚组相比，③P<0.05；与PACI亚组相比，④P<0.05

2.2 IS组VEGF-B、IGF-1与HOMA-IR的相关分析结果

IS 组患者VEGF-B 水平与LDL-C、Lp-PLA2 及HOMA-IR均呈正相关（均P＜0.05）；IGF-1 水平与LDL-C、Lp-PLA2 及HOMA-IR均呈负相关（均P＜0.05），见表2。

表2 IS组VEGF-B、IGF-1与各指标的Pearson相关分析结果

2.3 IS 组患者VEGF-B、IGF-1 与HOMA-IR 的多元逐步回归分析结果

在IS组内，以HOMA-IR为因变量，VEGF-B、IGF-1、LDL-C、Lp-PLA2为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示VEGF-B（β=0.513，P=0.029）是HOMA-IR的独立危险因素，见表3。

表3 IS组VEGF-B、IGF-1与HOMA-IR的多元逐步回归分析结果

3 讨论

IS约占脑卒中的70%～80%。中国急性卒中患者血糖调节异常研究结果显示26.4%的卒中患者合并有空腹血糖受损和（或）糖耐量异常，这两者均与IR 相关[14]。本研究表明，与对照组相比，IS 各亚组患者的HOMA-IR 水平均显著升高（均P＜0.05），提示IS 与IR关系密切。IR导致IS 的风险增高的可能因素包括高血糖、高胰岛素血症及血管内皮功能障碍等[15]。

VEGF-B是一种血管源性神经保护性蛋白，可减轻因缺血、缺氧等因素导致的神经功能障碍。Sun 等[16,17]的研究证实VEGF-B 可刺激体外培养的神经细胞增殖，并可诱导体内的神经元新生、促进神经轴突生长。本研究表明，与对照组相比，TACI 组、PACI 组、POCI 组的血清VEGF-B 水平均显著升高（均P＜0.05），其中TACI 组的血清VEGF-B 水平升高最显著（P＜0.05），提示可能与IS 患者神经功能损害较严重相关。Hagberg等[18,19]研究发现由于VEGF-B 的缺失可降低内皮细胞中脂肪酸转运蛋白FATP-3 和FATP-4 的表达，VEGF-B 可通过控制FATP转录，促进脂肪酸的转运。Robciuc MR 等[20]发现，在低血管内皮生长因子2型受体（VEGF-receptor 2，VEGFR2）信号转导调节下，机体血管生成和脂肪组织生长间的失衡可导致IR。而Rafii S等[21]发现VEGF-B 可通过置换来自VEGFR1 的VEGF-A，以激活VEGFR2 信号系统，促进血管生成，改善氧合，减轻炎症反应，间接地改善IR。本研究Pearson相关分析表明，IS组患者血清VEGF-B水平与HOMA-IR呈正相关（P＜0.05），提 示VEGF-B与IS患者的IR密切相关。

IGF-1 是一种具有胰岛素样代谢效应、促进物质代谢等作用的单链多肽，与糖尿病密切相关[22]。研究发现，颈动脉狭窄组患者IGF-1水平明显减低，IGF-1和IMT呈明显负相关[23]。本研究发现与对照组相比，TACI 组、PACI 组、POCI 组的血清IGF-1水平均显著降低（均P＜0.05），提示IGF-1与IS的关系密切。研究发现血清IGF-1水平的降低可抑制生长激素的负反馈调节机制，导致生长激素过度分泌，降低胰岛素的敏感性[24]。本研究表明，IS组患者IGF-1水平与HOMA-IR呈负相关（P＜0.05），提示IGF-1水平的降低可能导致IR。

综上所述，缺血性脑卒中患者血清VEGF-B 水平升高，与IR 存在正相关，而血清IGF-1 水平降低，与IR 存在负相关，VEGF-B是缺血性脑卒中患者IR的独立危险因素。本研究为单中心研究，且样本量偏小，有必要进行更深入的研究来证实。