盐酸多奈哌齐治疗卒中后认知功能障碍的启动时机的研究

叶雪，赵欣春，于润坤，贾红芳，张玉梅，臧大维

卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是脑卒中常见的并发症之一[1]，严重影响患者的生活质量[2]，增加死亡率[3]。研究显示，卒中后轻度认知障碍的发生率为17%～92%，多数发生于卒中后3个月内，约有6%～32%患者在卒中后3个月出现痴呆[4]。PSCI是当前国际研究和干预的热点，《卒中后认知障碍管理专家共识》提倡及早筛查发现，及时综合干预，包括干预危险因素、药物治疗及康复治疗[5]。因血管性痴呆症和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）在神经病理学和神经化学机制方面有一定的重叠性，目前共识认为获批准用于治疗AD 的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏）可以应用于PSCI的治疗（I级推荐，A级证据）；积极治疗急性脑梗死原发病，应用改善脑缺血区微循环、改善局部缺血半暗带血流灌注的药物，也被认为对改善PSCI 有效[6]。对于药物治疗的启动时间，指南推荐早期干预PSCI，但何时启动药物干预尚缺乏足够的临床研究证据。本研究根据PSCI患者病程进行分组,对比观察临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从2017年8月至2019年2月在我院神经内科记忆门诊就诊的认知障碍患者中筛查出PSCI 患者。根据患者或家属提供的患者出现认知障碍的时间,选择病程＜3 个月的患者60 例纳入早期组，平均病程为（59.40±18.23）d，选择病程3～6 个月的患者60 例纳入晚期组，平均病程（104±8.95）d。2组年龄、性别、学历、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）评分、临床痴呆评定（clinical dementia rating，CDR）量表评级、卒中发生次数差异无统计学意义（P＞0.05）；晚期组的病程长于早期组，简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment，MoCA）量表评分低于早期组（P＜0.05），见表1。2 组PSCI 的不同临床分型比例差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。2组高血压、2型糖尿病、心肌梗死、心力衰竭的患病比例差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

本研究纳入标准：年龄40～80岁，男女不限；PSCI符合《中国卒中后认知功能障碍管理专家共识》诊断标准；脑梗死恢复期（急性脑梗死发病后1～6 个月），头部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）无高信号；NIHSS 评分1～15 分，且无失语；患者本人或其法定代理人签署《知情同意书》。

排除标准：既往脑卒中前有痴呆病史或曾接受过认知障碍治疗；既往存在严重心、肝、肾功能障碍，血液病或其它严重的全身性疾病；伴严重精神系统疾病。

本研究由中国人民解放军联勤保障部队天津康复疗养中心伦理委员会伦理审查通过。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组均在原治疗脑梗死药物基础上，加用盐酸多奈哌齐（卫材药业有限公司，国药准字H20070181，10 mg，Qd）治疗6个月。

表1 2组基线资料比较

表2 2组临床分型比较[例(%)]

表3 2组既往史比较[例(%)]

1.2.2 观察指标 于治疗前和治疗后1、3、6 个月，分别采用MMSE、MoCA、CDR评估并比较2组患者认知功能。

MoCA对早期轻度认知功能障碍的临床初步筛查较敏感，国内外常用。总分为30分，≥26分为正常，受教育年限≤12 年则加1 分。认知疗效标准参照《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准（研究用）》，以MoCA 评分的增分率进行评定：MoCA 评分较治疗前增加≥20%为“显效”，≥12%为“有效”，＜12%为“无效”；较治疗前减少＞12%为“恶化”。总有效率/%=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

MMSE 是国内外最常用的简易精神状态检查量表，对痴呆诊断的敏感度及特异度高，但对轻度认知功能障碍识别不够敏感。总分30为分，得分21～26分为“轻度”，10～20分为“中度”，＜10分为“重度”。

CDR是医生通过与患者和其家属进行交谈，提炼信息，对患者的认知程度进行评估，快速评定患者病情的严重程度。结果以0、0.5、1、2、3分表示，分别判定为正常、可疑、轻、中、重，共5 级，分数下降≥1 级为“好转”。

1.3 统计学分析

采用SPSS 21.0 软件处理数据。计量资料若服从正态分布且满足方差齐性，则以（±s）表示，组间比较采用t检验，否则以中位数和四分位数间距M（Q）描述，并采用秩和检验进行比较；计数资料以率或等级表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗1、3 及6 个月后，2 组的MMSE 评分、MoCA评分、CDR 评分均较治疗前好转。治疗1、3 及6 个月后，早期组MoCA评分总有效率均高于晚期组（均P＜0.05），早期组组内3 月与1 月、6 月与3 月间的MoCA评分总有效率增幅均高于晚期组的增幅（均P＜0.05）；治疗1、3 及6 个月后，早期组MMSE 评分升高的人数比例均高于晚期组（均P＜0.05），早期组组内3 月与1月、6月与3月间的MMSE评分升高人数的增幅均高于晚期组的增幅（均P＜0.05）；治疗1、3 及6 个月后，2 组CDR 评分好转人数差异无统计学意义（均P＞0.05），2组组内3月与1月、6月与3月间CDR评分好转人数的增幅差异无统计学意义（均P＞0.05）；见表4-6。治疗期间2组均无脑梗死再发病例及死亡病例。

表4 2组治疗后MoCA评分总有效率比较[例(%)]

表5 2组治疗后MMSE评分升高人数比较[例(%)]

表6 2组治疗后CDR评分好转人数比较[例(%)]

3 讨论

PSCI是指在卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知功能障碍诊断标准的一系列综合征。PSCI 发病率高，应该是卒中后管理的重点[7]。PSCI 的发病机制目前尚不明确，目前认为和神经结构损伤、递质含量改变相关[8]，其中也出现Aβ的生成与清除失衡[9]，所以可能和AD有部分发病机制相似。目前PSCI缺乏各国指南一致推荐的治疗药物，已获批准用于治疗AD 的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（美金刚）可改善PSCI患者的认知功能和日常生活能力[10]，其中多奈哌齐、加兰他敏为Ⅰ级推荐；其它药物如丁苯酞、奥拉西坦、尼麦角林、尼莫地平、双氢麦角毒碱、胞磷胆碱、脑活素及某些中成药对PSCI 的疗效尚不十分明确，还需进一步研究。一项汇总56 项研究共包括38423例卒中患者的系统综述和荟萃分析结果显示，卒中后他汀类药物应用与PSCI风险降低相关，但是否与他汀类药物对脑血管病的预防作用有关尚需进一步研究[11]。中枢神经系统的功能及结构具有可塑性，经过一定强度的学习、多感觉剌激和系统训练后，受损脑区的功能可由附近未受损害的区域替代，并最终促进神经功能部分或完全恢复[12]。因此，针对PSCI患者不同认知域损害的早期康复锻炼有重要临床意义[13]，中医头皮针刺激联合认知康复锻炼治疗尚需开展大型高质量研究进一步观察疗效[14,15]。

本研究中对PSCI进行早期药物干预，药物选择目前指南推荐和临床应用最多的盐酸多奈哌齐，分别选择病程＜3个月的早期组和病程3～6个月的晚期组进行比较。2 组基线对比，早期组MMSE、MoCA 评分显著高于晚期组，提示病程越短，认知损伤越轻；2组治疗1、3及6个月时，各评分较治疗前均有好转，其中1、3、6个月时早期组MoCA 评分总有效率、MMSE 评分升高人数显著高于晚期组，CDR评分好转人数差异无统计学意义（CDR 评分是对认知损害程度的快速等级判定，作为随访工具的敏感性不如MMSE评分、MoCA评分）；早期组组内3 月与1 月、6 月与3 月间的MoCA 评分总有效率增幅、MMSE 评分升高人数的增幅均高于晚期组的增幅（均P＜0.05），CDR评分好转人数的增幅差异无统计学意义（均P＞0.05）。提示早期使用盐酸多奈哌齐比晚期使用对改善PSCI 效果好，期间2 组均无脑梗死再发病例及死亡病例。

本研究中，患者均为家中服药、定期随访，但患者家庭环境、生活习惯及日常康复锻炼程度无法控制和完全统一；随访过程是通过量表测评，但神经心理测评存在主观性和不确定性，且如何最准确测评PSCI还没有形成一致意见，轻重的评估及患病率的统计、根据量表定义异常的临界值、选择的诊断标准以及如何应用而有所不同[16]。检测潜在生物标志物可以提高诊断和观察预后的准确性[17,18]。血液、尿液和其他体液中c-反应 蛋 白（C-reactive protein，CRP）、白 细 胞 介 素6（interleukin，IL）-6 和IL-10 等生物标志物的表达变化与PSCI有关。此外，本研究样本量偏小及随访时间尚短，故还需进行更大样本量更长随访时间的临床试验以明确结论。

本研究意义在于引发更多研究人员及临床医生对PSCI的关注及重视，对已发生卒中的患者进行早期筛查、早期干预，减少轻度认知功能障碍进展为痴呆，提高患者生活质量。