中医辨证治疗方案治疗对改善重度阿尔茨海默病患者认知功能的疗效

俞璐，郁志华，黄品贤，董英，王健，林水淼

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以记忆力减退、认知功能障碍、行为能力异常为临床特征的神经退行性疾病。根据国际阿尔茨海默病协会2015年公布的数据显示，目前全球约有4680 万例痴呆患者[1]。由于AD 起病隐匿，早期症状仅表现为近事遗忘，当患者出现明显症状时，多数已经进入疾病中晚期，病情难以逆转。因AD病理机制未明，目前鲜有疗效肯定且具针对性的药物，治疗策略仅以改善症状、缓解进展为主，常用西药包括胆碱酯酶抑制剂、脑代谢改善药物、氧自由基清除剂等[2]。近年来，随着研究的深入，祖国传统医学在治疗重大疑难疾病方面展现出独特优势。林水淼教授提出以调心、补肾法为AD的治疗原则。本研究即在前期实验和临床工作基础上，以调心、补肾的中医辨证方案治疗重度AD 患者，观察患者治疗前后的认知功能的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 共筛查老年人5373 例。年龄60～85岁，自愿接受科研观察，并排除肿瘤、卒中、卧床不起者；来源于上海徐汇区、松江区等5个社区街道和位于上海徐汇区、闵行区、普陀区等的7家福利院。

1.1.2 诊断标准 符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所--老年性痴呆及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）有关AD 诊断中“可能痴呆标准”制定[3]。中医辨证标准：中医心气虚，肾精虚诊断标准主要依据中医院校中医学基础统编七版教材和本单位国家“九五”科技攻关的辨证标准。心气虚：健忘（必备），表情淡漠、反应迟钝、懒语、静则欲睡、音低、易惊（以上具备3项及以上），面色少华、左寸沉弱、或濡、或浮大而虚（以上具备）；肾精虚：健忘（必备），行动迟缓、动作迟缓、操作错误、语失流畅、头倾背曲、两便难控（以上具备3项及以上），尺脉细弱（以上具备）；兼挟痰阻脑络：痰多、打鼾、或癫、或狂、幻想幻觉、对镜而言（以上具备2 项），苔腻或滑（具备）；兼挟瘀阻脑络：目眶隐青，唇暗，舌质暗，或见瘀点，指甲青紫，脉涩（以上具备2项）。

1.1.3 纳入标准 ①年龄≥55 岁，有渐进性记忆力下降史＞1 年；②简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE），文盲≤17 分，小学程度≤20分，中学及以上≤24分[4]；③其他神经心理学测试有1 项符合痴呆：Fuld 物体记忆测验（FOM）首次正确回忆与末次正确回忆物品数累计之和（FOM分子）≤11 分或末次回忆正确数（FOM 分母）≤6 分[5]；快速词汇测验（RVR），文盲≤15分，小学≤20分，中学及以上≤25分；数字广度测验（DS），文盲≤5分，小学≤6分，中学及以上≤7 分[6,7]；积木测验（BD），文盲≤10 分，小学≤15 分，中学及以上≤25 分[6,7]；④20 项日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）评分＞26 分或2 项以上功能丧失；⑤哈金斯基（Hachinski）缺血指数≤4 分；⑥头颅影像学检查（MRI 或CT）可有全脑萎缩表现，未见占位性及与年龄不符的脑室周围病变，血清维生素B12、叶酸、三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，FT4）在正常范围；⑦不伴谵妄；⑧经2位以上临床医师诊断认为符合AD诊断标准和中医辨证标准；⑨签署知情同意书。

1.1.4 排除、脱落、剔除标准 排除标准：①不符合诊断和纳入标准；②符合NINCDS-ADRDA排除可能AD标准；③伴有严重躯体疾病，有肝炎史；但下列患者可包括在研究中：高血压已控制，右束支传导阻滞，安装起搏器；④2个月内使用过抗痴呆药物或1年内曾大量应用精神病治疗药物；⑤汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞17 分；⑥对多种药物过敏者；⑦MMSE为0分；⑧缺乏合作或理解者。

脱落标准：①对研究药物发生药物过敏反应；②疗程中因迁移或死亡等中断治疗；③观察期间病情恶化，改用其他药物治疗；④未按照规定服药，服药药量未达到100%；⑤在试验过程中服用的药物可能影响认知功能者；⑥发生与研究不相关的严重影响受试者心理、精神活动的因素；⑦与研究药物疗效无关，受试者主动要求退出研究者。

剔除标准：①入选后发现不符合诊断标准者；②取得随机号没有用任何数据；③没有服用试验药物者。

1.1.5 病情程度评定 根据国际通用的临床痴呆评定量表（clinical dementia rating, CDR）[8]：1 级为轻度痴呆，2级为中度痴呆，3级为重度痴呆。

1.2 方法

1.2.1 干预措施 治疗用药前安慰剂洗脱2周。中药组：对受试者每4周中医辨证1次，心气虚证型用调心方，由党参2.25 g、石菖蒲0.83 g、远志0.38 g、桂枝0.42 g、龙骨0.5 g、甘草0.83 g、白芍0.5 g 组成（江阴天江药业有限公司生产）；肾精不足证型用补肾方，由熟地2 g、首乌0.75 g、山萸肉1.25 g、仙灵脾0.38 g、锁阳1.5 g 组成（江阴天江药业有限公司生产）；调心方和补肾方均采用单味药处方颗粒，上午和下午各服1 次。兼挟痰阻脑络，加用礞石滚痰丸（天津乐仁堂制药厂生产），10 g/d，症状缓解即停服；兼挟瘀阻脑络，加用血府逐瘀胶囊（天津第五中药厂生产），0.4克/粒，2粒/次，症状缓解即停服。西药组：盐酸多奈哌齐为对照药，5 mg/d，睡前1 次服用。中药组和西药组的治疗疗程为48 周。治疗过程中不使用其他扩张血管或具有益智功效的中西药物。

1.2.2 观察项目 于治疗前、治疗24 周和48 周，分别采用MMSE、CDR、FOM、RVR 和BD 量表对患者进行评定，记录治疗前后的变化。

1.3 统计学处理

采用STATA11.0、SPSS18.0 软件处理数据。符合正态分布及方差齐性的计量资料以（±s）表示，非正态分布资料将采用中位数和四分位数间距进行描述。多时间点量表分值比较采用混合效应模型分析。疗效比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组病例完成情况

按随机号抽取入组病例50 例，纳入中药组25 例，西药组25 例；参加治疗47 例，其中中药组24 例，西药组23 例；完成24 周疗程39 例，其中中药组21 例，西药组18 例；完成48 周疗程38 例，其中中药组20 例，西药组18例。

2.2 MMSE量表评分比较

治疗24 周和48 周，中药组和西药组的MMSE 评分较治疗前差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 中药组和西药组不同时点MMSE量表评分比较（分, ±s）

表1 中药组和西药组不同时点MMSE量表评分比较（分, ±s）

组别中药组西药组时间点治疗前治疗24周治疗48周治疗前治疗24周治疗48周例数24 21 20 23 18 18评分6.13±2.97 7.48±5.41 6.95±5.69 6.86±2.44 7.33±5.05 6.78±5.23

2.3 CDR量表评分比较

中药组在治疗24 周和治疗48 周时，CDR 等级均较治疗前降低（P＜0.05，P＜0.01）；西药组在治疗48周时，CDR等级较治疗前降低（P＜0.05）；见表2。

表2 中药组和西药组不同时点CDR量表评分比较（例）

2.4 FOM、RVR、BD量表评分比较

中药组和西药组治疗24周、治疗48周与治疗前比较，FOM分子、FOM分母、RVR、BD分值差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 中药组和西药组不同时点FOM、RVR、BD量表评分比较（分）

3 讨论

AD是老年人中最常见的神经退行性疾病，起病隐匿[9]，病情呈进行性加重，且难以逆转。国内外尚无治疗AD的特效药，特别是重度AD的治疗缺乏确定性和有效性。

AD在传统医学属于“痴呆”、“呆病”等范畴，大量研究表明中医药在缓解健忘症状[10-13]、改善生活质量[13,14]，提高西药疗效等方面具有较好效果[15]。林水淼教授结合多年临床经验，提出治疗AD 宜从心、肾入手。《素问·宣明五气篇》云“心藏神，心主神明”。《灵枢·本神》中又说到：“所以任物者谓之心；心有所忆谓之意……”。人至老年，心气渐衰，心阳不振，血脉失和，识神失养于心脉，难以认知事物而发为AD。因此，林水淼教授将AD 患者神情呆滞、反应迟钝、表情淡漠、少言懒动等临床表现辨证为阴静型，属心气不足、痰浊上蒙、神窍不通而致神明失用，以调心方补益心气、温阳利窍[10]。肾藏精，生髓，脑为髓之海，元神居于脑，有赖于肾中精气所化生的脑髓的充养。《内经》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生”。人至老年，肾精亏虚，精不生髓，髓海欠充，脑府枯萎则神明失用，日益加重，发为AD。因此，林水淼教授将暴躁易怒、夜间游动、随意如厕等临床表现辨证为阳动型，属肾精亏虚，髓海欠充，脑府失养，阴不恋阳而致神明失用，以补肾方滋阴补肾，充盈脑海[10]。

AD 病理特征包括β淀粉样蛋白沉积和tau 蛋白过度磷酸化[16]，西药治疗方面主要针对改善患者临床症状，当前批准用于治疗的药物包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂[17]。多奈哌齐（Donepezil）被认为是一种高效、低毒的胆碱酯酶抑制剂，美国食品药物管理局已于2006 年批准用于重度AD 治疗[18]，该药于1999年在中国上市，是目前治疗AD 应用最广的西药。本研究即以盐酸多奈哌齐作为西药组对照用药。

神经心理学量表是研究因大脑功能受损而引起的心理及行为改变的重要工具，它的客观量化指标对判定AD 病情进展和治疗效果具有重要作用[19]。MMSE[4]、CDR[8]、FOM[5]、RVR、BD[6,7]量表分别用来测试AD患者的认知功能、病情程度、广泛记忆功能、语言流畅性和空间结构判断能力。在以中医辨证治疗轻中度AD患者的研究中我们发现，中医辨证方案能够改善患者认知功能[10]。本研究中，治疗24 周和48 周，2 组MMSE评分与治疗前差异无统计学意义；但中药组在治疗24周和治疗48 周时，CDR 等级均较治疗前降低（P＜0.05，P＜0.01），西药组在治疗48 周时，CDR 等级较治疗前降低（P＜0.05）；说明2 药均可改善重度AD 患者的痴呆程度。CDR 和MMSE 量表评分不一致的原因是：CDR等级评估由记忆力、定向力、判断解决问题的能力及社会事务所组成，而MMSE量表包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力和计算力、延迟记忆、语言能力和视空间记忆，两者评价的内容不同。此外，中药组治疗24 周后RVR 和BD 中位数较治疗前升高，在本研究中虽未提示差异具统计学意义，但对于探索重度AD患者的语言流畅性和空间结构判断能力具有一定指导意义，有待于扩大样本量并延长治疗时间做进一步研究。

综上所述，林水淼教授提出的以调心、补肾法辨证治疗重度AD，通过神经心理学量表评价提示，患者经治疗后病情没有进一步发展和恶化，病情程度得到一定的缓解，提示中医辨证治疗方案对于延缓重度AD患者病情具有积极作用，继续探索并挖掘中医药治疗AD的特色优势亦具有重要意义。