ASAH1基因突变致脊髓性肌萎缩症2例并文献复习

康庆云，廖红梅，杨赛，陈波，杨理明

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是由于脊髓前角及延髓运动神经元变性，导致近端肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的神经变性病。SMA可由多种基因突变引起，但一般特指由位于染色体5q11.2-q13.3的SMN基因突变引起的常染色体隐性遗传病，称为5qSMA，而非SMN基因突变引起的SMA 称为非5qSMA。1979 年，Jankovic 和Rivera[1]首次描述并报道3例成人期起病的缓慢进展的肌无力患者，病程中出现肌阵挛癫痫，称之为脊髓性肌萎缩症伴进行性肌阵挛性癫痫（spinal muscular atrophy with progressive myoclonic epilepsy，SMA-PME），之后文献报道类似病例10 余例，基因检测均显示SMN 基因正常。Zhou 等[2]在2012 年确 定ASAH1 为SMA-PME 的致病基因，之后国内外文献中共报道12例通过ASAH1基因确诊的SMA-PME 病例[2-10]。2016 年，Filosto 等[10]首次报道2 例成人ASAH1 基因突变患者存在SMA 症状但不伴进行性肌阵挛性癫痫，扩展了ASAH1 相关SMA 的表型谱。2018 年10 月湖南省儿童医院神经内科诊断2 例ASAH1 基因突变相关SMA 但不伴进行性肌阵挛性癫痫患儿，现总结其临床特点并文献复习，以提高临床医师对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 本家系临床资料

1.1.1 先证者 男，9 岁4 月，因“肢体乏力3 年余”于2018年9月至湖南省儿童医院神经内科就诊。患儿为第2胎，第2产，母孕期及出生史无异常，早期生长发育里程碑基本正常：7月独坐，8月能爬，1岁1月能独立行走，2 岁可跑。家属诉患儿6 岁左右出现肢体乏力，跑步姿势异常，缓慢进展，渐出现爬楼缓慢，病程中无肌阵挛发作等癫痫性发作，患儿自起病以来，智能基本正常。家族中其姐姐有类似病史，余成员均无类似病史。体格检查示下蹲起立缓慢，上臂上举缓慢，膝反射减弱，Gower征可疑阳性，巴氏征阴性，无腓肠肌肥大，无高弓足，无关节挛缩，无脊柱侧弯，无肌萎缩。辅助检测：肌电图示广泛神经源性损害，可见到纤颤电位和束颤电位等失神经电位，运动单位电位电压高，时限宽，提示脊髓前角细胞病变；脑电图正常；头部MRI正常；心肌酶谱、电解质、肝肾功能、血乳酸、血氨及同型半胱氨酸均正常。

1.2.2 先证者姐 女，13 岁9 月，第1 胎，第1 产，母孕期及出生史无异常，生长发育里程碑基本正常：1 岁2月能独立行走，2岁可跑。患儿8岁左右出现行走姿势异常，缓慢进展，渐出现爬楼困难，跑跳困难，病程中无肌阵挛发作等癫痫性发作，患儿自起病以来，智能正常。体格检查示下蹲起立困难，上臂不能完全上举，膝反射减弱，Gower征阳性，巴氏征阴性，无腓肠肌肥大，无高弓足，无关节挛缩，脊柱轻度侧弯，无明显肌萎缩。辅助检测：肌电图示广泛神经源性损害，可见到纤颤电位和束颤电位等失神经电位，运动单位电位电压高，时限宽，提示脊髓前角细胞病变；心肌酶谱示肌酸激酶（creatine kinase，CK）轻度增高；脑电图正常；头部MRI正常；电解质、肝肾功能、血乳酸、血氨及同型半胱氨酸均正常。

1.2.3 基因突变分析 经患儿父母充分知情同意后，通过安捷伦外显子芯片捕获+高通量测序行全外显子组基因测序，发现患儿携带ASAH1 基因复合杂合突变：第13内含子c.1098+1G>T杂合突变，为剪接突变，此位点为国际上已报道的致病性突变，见图1；第3 内含子c.216+11A>G 杂合突变，此位点为国际上尚未报道的新突变，国内首次报道，见图2；基因突变预测分析为可能致病变异，结合患儿临床表型，临床上考虑为致病性突变。父母来源验证显示，其父携带c.216+11A>G 突变，其母携带c.1098+1G>T 突变。线粒体DNA 高敏感性测序检测未发现异常。SMN 基因测序检测未发现异常。先证者姐姐基因测序发现携带ASAH1 基因相同位点复合杂合突变。进一步对患儿爷爷、奶奶、外公、外婆进行Sanger一代测序，结果显示均未携带相同突变，因此考虑患儿父亲，患儿母亲均为新生突变，家系图见图3。

1.2 方法

图1 患儿及家属基因测序图（第13内含子）

图2 患儿及家属基因测序图（第3内含子）

图3 ASAH1基因突变致SMA患儿家系图

收集资料并分析。在中国知网、万方数据库分别以“脊髓性肌萎缩症”和“ASAH1”进行建库至2019 年9 月文献检索；以“SMA”、“spinal muscular atrophy”和“ASAH1”检索PubMed 数据库建库至2019年9月相关文献，得到所有关于SMA的相关病例报道。采用描述性统计对符合条件的所有病例从临床表现、影像学表现、肌电图表现、实验室检查、基因测序等结果进行分析。

2 结果

检索到符合条件中文文献1篇，共1例ASAH1相关SMA 患者，其临床表型为SMA-PME。检索到英文文献8篇[2-10]，报道14例ASAH1相关性SMA患者，其中12 例临床表型为SMA-PME，2 例仅为SMA，而不伴有进行性肌阵挛癫痫。14 例患者中，男性1 例，女性13例；其中以肌无力起病13 例，以癫痫发作起病1 例，以肌无力起病者，最早起病年龄为1.2岁，最晚7岁起病；12例患者病程中出现了进行性肌阵挛癫痫，癫痫发作出现年龄最早者3.8 岁，除肌阵挛发作外，还可能出现失神发作、失张力发作及强直-阵挛发作等发作形式。在病程过程中，患儿可能出现震颤、吞咽困难、反复肺炎、感音性神经性耳聋及呼吸功能不全等症状，查体可见肌萎缩、脊柱侧凸、肌张力降低、腱反射减弱及共济失调等体征。14例患儿均行肌电图检查，均提示神经源性病损；14 例患儿中10 例头部MRI 正常，4 例头部MRI提示小脑萎缩和（或）脑室扩大；11例完善了肌肉活检检查，其中9 例提示神经源性损害（失神经支配，失神经-神经再支配/神经源性肌萎缩）；9例完善CK检查，8 例正常，仅1 例轻度增高；7 例完善酸性神经酰胺酶活性检测，6 例酶活性为正常细胞的10%以上，1 例＜10%。所有病例均进行了ASAH1基因突变检测，共发现9种不同的突变位点，分别为：c.125C>T，c.850G>T， c.456A>C， c.886C>T， c.223insC， c.177C>G，c.256-257insA，c.124A>G及c.173C>T，其中c.125C>T最常见；所有病例均符合常染色体隐性遗传，其中6例为复合杂合遗传。在ASAH1 相关性SMA 患者中，表型为SMA-PME 者预后较差，文献报道时，已有4 例患者死亡（13～19 岁），2 例依靠机械通气及胃造口进食维持生命，而表型仅为SMA 者预后相对较好，文献报道中2例患者均存活，其中年长者已30岁。

3 讨论

酸性神经酰胺酶是一种溶酶体酶，由非糖基化的α亚基和糖基化的β亚基组成，催化神经酰胺降解为鞘氨醇和溶酶体内的游离脂肪酸，由定位在8p22的ASAH1基因编码[11]。ASAH1 基因突变相关性SMA，常见为SMA-PME表型，少数病程中仅脊髓性肌萎缩症症状，而不出现进行性肌阵挛癫痫。

SMA-PME 表型患儿症状重，起病年龄小，大约5岁左右出现肌无力症状，呈对称性，下肢重于上肢，近端肌肉受累为主，常表现为步态不稳、爬楼困难、下蹲起立困难及频繁跌倒等，肌无力症状出现数年后出现进行性肌阵挛癫痫，一般出现在7～12岁；癫痫性发作可有多种发作类型，其中肌阵挛和失神发作最多见，也可出现如眼睑肌阵挛、失神发作、失张力发作、眼睑肌阵挛持续状态等类型。此外，病程中还常出现震颤、感音神经性耳聋及脊柱侧凸等表现。患儿病情进行性加重，后期常完全丧失运动功能，累及呼吸肌可导致复发性肺部感染和呼吸衰竭，导致青少年时期死亡[8,12,13]。ASAH1基因突变仅引起SMA而不出现进行性肌阵挛癫痫者，症状较轻，进展缓慢，病程中可有震颤及脊柱侧凸等表现。此表型患儿2016年由Filosto等[10]首次报道。

本研究中2 例患儿均为学龄期起病，均以肌无力为首发症状，两姐弟（其中姐姐为病程第6 年）至今均未出现癫痫性发作，目前仅有SMA 表型，不排除病程尚短有关，尚需动态观察患儿病程中有无癫痫发作。本病神经系统检查中震颤，尤其舌肌震颤发生率较高，部分患儿可出现脊椎侧凸及肌萎缩。本研究中，姐姐有轻度脊柱侧弯，暂无震颤及肌萎缩症状，弟弟暂无相关临床表现。另外，本病实验室检查CK多数正常或仅轻度升高。本研究中姐姐CK 轻度增高，弟弟CK 正常，与之相符。本病头部MRI多正常或出现非特异性改变，如小脑萎缩或脑室扩大。本研究中两姐弟头部MRI 均正常。本病肌电图提示神经源性损伤，肌活检可表现为神经源性损伤或肌萎缩。本研究对象未行肌活检，肌电图均提示神经源性损伤。本病患者早期生长发育里程碑多正常，起病后运动功能进行性损害，而认知功能可正常或出现程度不等的损害。本研究对象早期生长发育正常，运动功能受累，认知功能正常。皮肤成纤维细胞神经酰胺酶活性的检测，可为本病的诊断提供依据，但该检测国内尚未开展。本病的确诊，除典型临床症状外，目前尚有赖于ASAH1 基因的检测，ASAH1 基因突变致酸性神经酰胺酶缺乏以致神经酰胺不能正常降解，导致神经酰胺在神经元内广泛沉积，导致相应的临床症状，但确切发病机制目前尚不清楚[10]。目前该病暂无特效治疗方法，但其等位基因病Farber 病目前已开展基因与酶替代疗法，这将为ASAH1基因突变相关SMA患者开创出未来治疗的思路[14,15]。

在临床工作中，运动障碍类疾病并不少见，单瘫性疾病需警惕良性单侧下肢肌萎缩[16]，脊髓灰质炎等疾病，而当学龄前期及学龄期患儿出现肢体对称性迟缓性瘫痪，肌电图提示神经源性损伤，伴或不伴癫痫发作，则应考虑ASAH1 基因突变相关性脊髓性肌萎缩症可能，及时安排ASAH1基因检测将有助于本病的诊断。