针灸联合西药治疗原发性抑郁症的系统评价与Meta分析❋

袁 婷，熊 俊，王 雪，杨 骏

(1. 江西中医药大学，南昌 330004； 2. 江西中医药大学附属医院，南昌 330006)

原发性抑郁症又称抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)，是一种由多种原因引起的以持续情绪低落为主要临床表现的精神疾病，有很高的致死率和致残率[1]。抑郁症在我国的发病率逐年上升，2010已达5.3%，仅大学生患病率就高达24.8%[2]。

有研究表明，原发性抑郁症患者存在中枢5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)能神经的活性下降现象，如果患者服用选择性5-HT再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药，临床症状就能得到有效控制[3]。但存在诸如个体疗效的差异显著、不能耐受不良反应、需长时间服用和容易反复等缺点，而针灸具有适应性广、不良反应少、价格低廉等优势。现代研究表明，针刺可以明显缓解MDD患者的临床症状，缩短抗抑郁药物的起效时间以及减轻其不良反应[4]。针灸的治疗机理能够通过降低5-HT的代谢来相对增加5-HT含量，提高5-HT能神经的活性，使NE与5-HT之间的关系协调一致，从而达到抗抑郁的作用[5]。虽然目前国内外有许多有关针灸联合西药治疗MDD的临床试验研究，但对于针灸联合西药治疗MDD的系统评价与Meta分析尚分析不足。且大量临床研究证实，西药副作用较大，不利于长期服用。而针灸联合西药相对副作用小，安全性更高。因此，本研究严格按照系统评价与Meta分析方法，比较针灸联合西药治疗原发性抑郁症的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象 患者年龄、性别、病程、证型、病例来源等不限。研究对象有明确公认的诊断标准和疗效标准且均确诊为MDD。国内常用诊断标准：遵循中华精神科学委员会通过的中国精神疾病分类与诊断标准(第3版)(CCMD-3)[6]；《中医病证诊断疗效标准》[7]；国外有美国精神障碍分类系统(DSM)(第四版)[8]，或《疾病及有关健康问题的国际分类》(ICD-10)[9]中的第五章精神障碍分类及诊断标准。

1.1.3 干预措施 试验组采用针灸+西药治疗(针具、穴位选择、操作手法、留针时间和疗程不限)；对照组为西药(药物种类不限)。试验组中针灸疗法的具体种类以国家级规划教材《刺法灸法学》(第七版)为选择标准[10]。

1.1.4 结局指标 (1)主要结局指标:汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)17项及24项评分参照《精神科评定量表手册》[11]。以HAMD减分率评估总有效率，减分率=(基线总分-治疗后总分)/基线总分；减分率>75%为临床控制；减分率>50%但≤75%为显效；减分率>25%但≤50%为好转；减分率≤25%为无效。

(2)次要结局指标:抑郁症状自评量表(SDS)评分、治疗副反应量表(TESS)评分、抗抑郁药物副反应量表(SERS)评分、临床总体印象量表(CGI)评分、不良反应等。

1.2 排除标准

理论研究、实验研究等文献;回顾性研究、综述及系统评价类文献;其他研究如非针灸干预、专家经验或病例报告;继发性抑郁症文献; 重复检出及重复发表的文献;非RCT文献;非中英文文献等。

1.3 检索策略

计算机全面检索CNKI、CBM、VIP、WF、PubMed、EMBASE、Cochrane library等数据库。中文病名检索以“原发性抑郁症”或“抑郁症”或“抑郁障碍”或“抑郁性神经症”为篇名；干预措施检索词以“针灸”或“针刺”或“灸”为全文进行文献检索；英文病名检索以“primary depression”“depressive disorder”或“depressive neurosis”为主题词；干预措施检索词以“acupuncture”“moxibustion”为主题词进行文献检索。检索截止2019年1月31日。然后使用NoteExpress2.2软件导入每个数据库的搜索结果并分析管理，继而根据量表和条目要求制定Excel表格，以提取数据并分析结果。

1.4 评价方法

1.4.1 资料提取 两位评价者(袁婷、杨骏)独立阅读文题、摘要和全文，提取符合纳入标准的文献，然后交叉核对纳入试验的结果，如果存在分歧将通过讨论或第三评估员(王雪)决定是否纳入。

1.4.2 质量评价 严格遵循Jadad量表评价标准[12]，Cochrane偏倚风险评估工具[13]评价纳入的文献。根据Cochrane Handbook 5.0行质量评价和偏倚风险评估。纳入试验的质量评价结果由两位评价员(袁婷和杨骏)进行交叉检验，对有分歧而难以确定的文献则通过讨论或第三评估员(王雪)共同解决。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3.0软件进行Meta分析，各研究间行异质性检验，以I2>50%，P<0.1为检验水准，当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型；若不存在临床或方法学异质性则采用随机效应模型。连续变量采用均数差MD，分类变量采用相对危险度(RR)，两者效应量均为95%CI，P≤0.05差异有统计学意义。如果研究之间存在显著的临床异质性则仅进行描述性分析，必要时选择敏感性分析测试结果的稳定性。采用RevMan5.3.0软件行倒漏斗图定性分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1示， 初步检索出文献1688篇，采用NoteExpress2.2软件进行统计管理，剔除不合格的文献，最后合计纳入评价文献44篇。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入研究特征(表1)

表1 纳入研究的基本特征

2.2.1 研究类型 采用平行随机对照设计，其中有3个为多中心RCT。

2.2.2 研究对象 大多数受试者来自门诊或住院部。有31项使用CCMD-3(1994版)诊断标准，有8项使用《精神与行为障碍分类》(ICD-10)诊断标准，有1项使用DSM-IV。5个试验采用1995年《中医病证诊断疗效标准》，其中4个试验描述了具体的辨证分型，有2个试验参照《中医内科学》诊断标准及辨证分型，有1个试验参照《中医诊断学》诊断标准。有7个试验详细描述了脱落标准，有5个试验详细描述了剔除标准，有6个试验详细描述了终止(中止)标准。另有4个试验未描述纳入标准，有8个试验未描述排除标准。

2.2.3 干预措施 16个试验采用针刺+西药疗法，15个试验采用针灸+西药，7个试验采用电针+西药，2个试验采用艾灸+西药，2个试验采用针刺放血+西药，1个试验采用耳针+西药，1个试验采用头针+西药。

2.2.4 测量指标 29个试验采用HAMD减分率，23个试验采用HAMD-17；10个试验采用HAMD-24；6个试验采用SDS评分，3个试验采用CGI评分。17个试验报道了不良反应，其中13个采用TESS评分，4个采用SERS评分。

2.3 方法学质量评价

2.3.1 随机 15项试验采用随机数字表法，4项试验采用就诊顺序随机，1项试验采用抽签随机，1项试验采用随机编码，1项试验采用中央随机号，22项试验仅提及随机字样。

2.3.2 分配隐藏 仅1项试验提及分配隐藏，16项试验仅提及采用随机数字表法或随机编码，27项试验未提及是否分配隐藏。

2.3.3 盲法 仅1项试验实施了单盲，1项试验明确说明未采用盲法，其余试验未提及是否采用盲法。

2.3.4 选择性报告 表2图2、3示，所有研究均报告了预设结局指标，仅8项试验详细报道了退出脱落病例数及原因以及纳入研究的方法学质量评价及偏倚风险分析。

图2 纳入试验的偏倚风险分析

图3 纳入试验的偏倚风险总结

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率 图4示，共纳入29个试验。 (1)针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药：纳入17个试验，亚组分析显示，第4周差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI(1.02，1.32)]，第6周差异有统计学意义[RR=1.1，95%CI(1.01，1.19)]，第8周差异有统计学意义[RR=1.30，95%CI(1.14，1.19)]，第12、14周时差异无统计学意义。

图4 针灸与西药治疗MDD总有效率的Meta分析

(2)针灸+SNRIs类药VS SNRIs类药：纳入2个试验，第4、6周时差异无统计学意义。

(3)针灸+其他类药VS其他类药：纳入1个试验，第4周差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI(0.94，1.07)]。

2.4.2 HAMD-17评分(图5) (1)针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药：纳入18个试验，亚组分析显示，第2周差异有统计学意义[WMD=-2.43，95%CI(-3.43，-1.43)]，第4周差异有统计学意义[WMD=-2.84，95%CI(-3.68，-2.01)]，第6周差异有统计学意义[WMD=-3.22，95%CI(-4.94，-1.50)]，第8周差异有统计学意义[WMD=-2.33，95%CI(-3.59，-1.08)]，第10周差异有统计学意义[WMD=-3.42，95%CI(-6.29，-0.55)]，第12周差异有统计学意义[WMD=-0.60，95%CI(-0.89，-0.31)]，第14周差异有统计学意义[WMD=-5.50，95%CI(-7.71，-3.29)]。

图5 针灸与西药治疗原发性抑郁症HAMD-17评分的Meta分析

(2)针灸+SNRIs类药VS SNRIs类药：纳入4个试验，亚组分析显示，第2、4、6周时差异无统计学意义，第8周时差异有统计学意义[WMD=-3.44，95%CI(-5.95，-0.93)]。

(3)针灸+其他类药VS其他类药：共纳入1个试验，亚组分析显示，第4周差异无统计学意义[WMD=-1.20，95%CI(-3.15，0.75)]。

2.4.3 HAMD-24评分 HAMD-24评分与HAMD-17评分比较，纳入研究的试验主要是针灸+SSRIs类药与针灸+三环类。HAMD-24评分的亚组分析显示，不同类别、不同时点测量时差异有统计学意义。而HAMD-17评分的亚组分析显示，纳入研究只有针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药有统计学意义，而另两类差异均无统计学意义，说明HAMD-24项评分纳入研究的可信度更高。

2.4.4 SDS评分(图6) (1)针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药：纳入6个试验，亚组分析显示，第2周时差异有统计学意义[WMD=-3.75，95%CI(-6.51，-0.99)]，第4周时差异有统计学意义[WMD=-4.67，95%CI(-7.63，-1.72)]，第6、10周时差异无统计学意义，第8周时差异有统计学意义[WMD=-3.71，95%CI(-6.08，-1.34)]。

图6 针灸与西药治疗原发性抑郁症SDS评分的Meta分析

(2)针灸+三环类VS三环类：纳入1个试验，亚组分析显示，第2周时差异有统计学意义[WMD=-5.80，95%CI(-8.90，-2.70)]，第4周时差异有统计学意义[WMD=-12.10， 95%CI(-14.21，-9.99)]，第6周时差异有统计学意义[WMD=-9.80，95%CI(-11.37，-8.23)]。

2.4.5 TESS评分 图7示，共纳入13个试验。(1)针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药：纳入4个试验，亚组分析示，第2周时差异有统计学意义[WMD=-0.98，95%CI(-1.93，-0.04)]，第4、6周时差异无统计学意义，第8周时差异有统计学意义[WMD=-1.00，95%CI(-1.71，-0.28)]。

图7 针灸与西药治疗原发性抑郁症TESS评分的Meta分析

(2)针灸+SNRIs类药VS SNRIs类药：纳入1个试验，亚组分析显示，第2周时差异无统计学意义[WMD=-0.56，95%CI(-1.61，0.49)]，第4周时差异有统计学意义[WMD=-1.19，95%CI(-2.23，-0.15)]，第6周时差异有统计学意义[WMD=-1.16，95%CI(-2.36，-0.04)]，第8周时差异有统计学意义[WMD=-1.28，95%CI(-2.21，-0.35)]。

2.4.6 SERS评分(图8) (1)针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药：纳入4个试验，亚组分析显示，第2周时差异有统计学意义[WMD=-1.31，95%CI(-2.31，-0.31)]，第4周时差异有统计学意义[WMD=-2.67，95%CI(-4.70，-0.64)]，第6周时差异有统计学意义[WMD=-2.56，95%CI(-4.35，-0.78)]。

图8 针灸与西药治疗原发性抑郁症SERS评分的Meta分析

2.4.7 CGI评分 针灸+SSRIs类药VS SSRIs类药：纳入3个试验，采用固定效应模型，亚组分析显示，第2、4周时差异无统计学意义，第6周时差异有统计学意义[WMD=-0.26，95%CI(-0.42，-0.11)]。

2.5 敏感性分析

采用逐项剔除的方法对纳入文献数据进行敏感性分析，结果显示，各项Meta分析无显著改变，表明Meta分析结果较可靠。

2.6 发表偏倚

图9示，基于总有效率运用RevMan5.3.0软件行倒漏斗图定性分析发表偏倚，图形提示分布大致对称，表明发表偏倚不明显。

图9 基于总有效率发表偏倚的漏斗图

2.7 不良反应

纳入研究中有19个试验报道了不良反应的发生情况,其中针灸+SSRIs类药物有13篇，针灸+SNRIs类药物有3篇，针灸+其他类药物有1篇。另有2篇文献西药种类不明确，有4篇文献仅提及不良反应情况，未给出具体量化指标，包括针灸+SSRIs类药物有3篇，针灸+其他类药物有1篇。主要不良反应情况有恶心、呕吐、口干、头痛、腹泻、便秘、嗜睡等。总的来说，试验组不良反应例数远低于对照组。

3 讨论

本次研究共纳入44个随机对照试验3529例患者。部分纳入文献存在纳入与诊断标准与结局指标不一致的情况，因此文献的可信度有待检验。大部分试验的方法学质量偏低，普遍存在样本量较小的问题。①随机：22项试验仅提及随机字样，4项试验采用就诊顺序随机，因此随机方法可能不充分；②分配隐藏：仅1项试验提及分配隐藏，16项试验仅提及采用随机数字表法或随机编码，27项试验未提及是否采用分配隐藏，因此可能造成选择性偏倚，所以须综合看待评价结果；③盲法：仅1项试验实施了单盲，1项试验明确说明没有实施盲法，其他试验均未提及是否实施盲法。因为针灸临床操作的特殊性，在实际实施过程中很难做到对医生和患者实施盲法，因此易受医者主观因素的影响。为探究针灸联合西药治疗MDD的临床疗效，将纳入研究按照西药的不同种类和对结局指标的不同测量时点分成多个亚组进行分析。同时将结局指标按照统一的标准分类分析。本系统评价把针灸+西药作为一个整体进行研究，涉及的干预方法有针刺、针灸、头针、耳针、电针以及针刺放血，对照的西药包括SSRIs、SNRIs、三环类、其他药物。44项RCT的荟萃分析显示，针灸联合西药治疗MDD的总有效率、HAMD-17评分、HAMD-24评分、SDS评分、TESS评分、SERS评分、CGI评分都优于对照组，且试验组的不良反应少，表明临床治疗MDD可优先使用针灸联合西药疗法。

综上所述，针灸联合西药治疗原发性抑郁症的临床疗效优于单纯西药疗法。由于纳入文献质量普遍偏低，且部分文献存在发表偏倚现象，所以仍需大量高质量的RCT进一步验证针灸联合西药治疗原发性抑郁症的有效性及安全性。因此，建议在今后的临床研究中应严格按照随机、对照、盲法、重复的金标准来设计大样本、多中心的随机对照试验，以更好地评价针灸联合西药治疗原发性抑郁症的有效性和安全性，以期更好地指导针灸临床实践。