血脂康治疗冠心病合并高脂血症降脂效果的系统评价❋

刘云娣，张 璐，孙伟鹏，杨 栋，林 潼，周小琦，鲁 可，曾芳冬，石础硕

(1. 广州中医药大学第一附属医院，广州 510405； 2. 广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405)

高脂血症特别是以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)或血清总胆固醇(total cholesterol, TC)的升高，是导致动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)重要的危险因素[1]。近10年来，我国高脂血症人数呈大幅度上升，并有低龄化趋势[2-3]。他汀类药物能抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶，能够降低TC和LDL-C，目前广泛应用于高脂血症及冠心病的二级预防[4]。但其很多不良反应的存在以及某些患者无法耐受该类药物，使其应用受到限制[5-6]。因此，寻求更安全有效新的降脂药物是当前研究的一大热点。

血脂康是从红曲中提炼，采用高科技生物技术精制而成，主要成分为洛伐他汀及他汀类同系物[7]。中国冠心病二级预防研究(CCSPS)及相关证据证明[8-9]，血脂康也可能在冠心病二级预防中起到保护作用。他汀类药物部分化学结构与HMG-CoA非常类似，其对总胆固醇生物合成的限速酶—HMG-CoA还原酶有特异性的竞争性抑制作用，可抑制体内总胆固醇的合成，达到调脂的目的。该药通过进一步反馈调节，加速低密度脂蛋白的清除，降低TC。故该药可显著降低高脂血症患者血浆 LDL-C和TC水平，且不良反应较少[10]，对于曾出现他汀类药物不耐受的患者也可以耐受该药[11]。因此，血脂康已被推荐作为他汀类药物治疗的替代疗法[12]。本研究拟对血脂康在冠心病合并高脂血症患者中的疗效及安全性进行系统评价，进一步为其临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，发表语言限中英文。

1.1.2 文献纳入标准 冠心病诊断参照《2006美国心脏学会(AHA)/美国心脏病协会(ACC)冠心病指南更新版》制定[13]；高脂血症的诊断按照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》制定[14]；冠心病合并高脂血症患者。

1.1.3 文献排除标准 患有家族性高胆固醇血症、继发性高脂血症、餐后高脂血症和严重肝肾疾病患者。

1.1.4 干预及对照措施 在常规治疗基础上，治疗组使用血脂康胶囊，对照组给予他汀类药物或安慰剂或无任何其他治疗，2组不包含其他中医药干预措施。

1.1.5 结局指标 治疗前后的血清总TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、LDL-C的变化以及患者的不良反应。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方医学数据库、中国学术期刊网络出版总库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)等，检索时间为2017年3月之前。英文检索主题词为"cardiovascular disease" OR "CVD" OR "coronary heart disease"OR "CHD" OR "coronary artery disease" OR "CAD" OR "angina pectoris" OR "myocardial infarction" OR "acute coronary syndrome" and "hyperlipidemia" OR "hyperlipaemia" OR "hypercholesterolemia" OR "hypertriglyceridemia" OR "hyperlipoproteinemia" OR "cholesterol" and "Xuezhikang",中文检索主题词为“血脂康”“心血管病”“冠心病”“心绞痛”“心肌梗死”“高脂血症”“高血脂”“高胆固醇血症”“高甘油三脂血症”“高脂蛋白血症”“胆固醇”。

1.3 资料提取

图1示，由两名评价员独立提取和评价资料，包括一般资料(作者、发表年限、研究对象的年龄等)、干预措施(给药种类、频率、剂量等)及结局指标等。两名评价员分歧时协商解决达成共识，无法解决则第三方干预。研究筛选过程见PRISMA流程图(http:// www. Prisma -statement.org)。

图1 血脂康与安慰剂、他汀类药物对于TG疗效比较

1.4 文献质量评价

采用《Cochrane系统评价员手册》中对随机对照试验的质量评价标准及改良后的Jadad量表进行评价。

1.5 统计学方法

采用Stata V.13.0统计软件进行统计分析，计量资料采用随机效应模型进行效应大小估计，相对危险度(relative risk，RR)和95%CI用于计算不良事件。标准化平均差(SMD)与95%CI用于计算连续性数据，如TG、TC、HDL-C和LDL-C。使用I2分析统计学异质性，并分析异质性产生的原因，采用漏斗图评价是否存在发表偏倚并进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

检索出相关文献835篇，其中英文数据库62篇，中文数据库773篇，PubMed 2篇，EMBASE 23篇，Cochrane 19篇，CNKI 234篇，VIP 257篇，万方数据库148篇，CBM 134篇。剔除重复文献331篇，经过筛选标题和摘要再次排除449篇，剩余55篇。阅读全文后，排除32篇缺乏相关结局指标的文章，最后23个研究共6542名患者符合纳入标准。

2.2 纳入研究的一般特征

表1示，共纳入23个研究共包括6542名患者[8,15-36]，其中治疗组3260例，对照组3229例。治疗组干预措施为冠心病常规治疗联合使用血脂康胶囊，对照组在给予冠心病常规治疗基础上，另给予他汀类药物或安慰剂或无任何其他治疗，他汀类药物包括阿托伐他汀[15-17]、辛伐他汀[16-19]与安慰剂[8,22-36]。通过衡量TC、TG、HDL-C和LDL-C水平评定疗效。此外，10篇文献报道中无不良事件发生[8,21,23,29-30,32-36]，8篇文章中未提及不良反应[17-18,20,22,24,26,28,31]，5篇文献[15-16,19,25,27]报道的不良事件如下：2例治疗组患者出现肌痛，5例治疗组患者出现腹胀。2例阿托伐他汀组患者出现上腹不适，6例阿托伐他汀组患者出现丙氨酸氨基转移酶轻度升高，1例辛伐他汀组患者出现肌酸激酶和丙氨酸氨基转移酶轻度升高，考虑与心肌和肝脏功能损伤有关。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

纳入的23个研究方法学质量普遍较低，Jadad评分高质量文献有7篇[8,17,19-20,25,27,31]。纳入文献均提及“随机”，其中2个试验[25,31]具体说明采用了随机数字表法；所有试验均未提及分配隐藏，有2个试验[8,15]交代使用了盲法；仅5个试验[8,19-20,25,31]具体报告了脱落人数和理由，只有1个试验采用意向性分析[8]；纳入研究均无选择性报告结局指标，没有其他偏倚来源。

2.4 结果分析

2.4.1 血脂康降低TG的效果 图1示，共纳入21个研究[8,15,17-25,27-36]包括6368个患者，研究间存在异质性(I2=89.5%，P=0.000)。亚组分析评估了血脂康与不同他汀类药物对降低TG水平的影响。结果显示，血脂康降低TG水平效果显著，优于安慰剂(SMD=-0.95, 95%CI[-1.28,-0.61])、辛伐他汀(SMD=-0.54, 95%CI[-0.93,-0.15])。血脂康在降低TG方面效果不如阿托伐他汀(SMD=0.94, 95%CI[-0.62,2.49])。总体结果表明，血脂康在降低TG水平方面比安慰剂、他汀类药物效果好(SMD=-0.69, 95%CI[-0.97,-0.41])，差异有统计学意义。

2.4.2 血脂康降低TC的效果 图2示，共纳入23个研究[8,15-36]包括6542名患者，研究间存在异质性(I2=95.6%，P=0.000)。亚组分析评估了血脂康与不同他汀类药物对降低TC水平的影响。结果显示，血脂康在降低TC方面疗效显著，优于安慰剂(SMD=-1.23, 95%CI[-1.28,-1.17])和辛伐他汀(SMD=-0.29, 95%CI[-0.54,-0.04])，但与阿托伐他汀(SMD=-0.03, 95%CI[-0.29,0.22])相比未见明显差异。总体结果表明，血脂康在降低TC水平方面较其他他汀类药物效果显著(SMD=-1.13, 95%CI[-1.19,-1.08])。

图2 血脂康与安慰剂、他汀类药物对于TC疗效比较

2.4.3 血脂康升高HDL-C的效果 图3示，共纳入21个研究[8,15-25,28-36]包括6363名患者，研究间存在异质性(I2=93.0%，P=0.000)。亚组分析结果显示，血脂康与安慰剂(SMD=1.81, 95%CI[1.25,2.37])和辛伐他汀(SMD=0.25, 95%CI[0.02,0.49])比较对HDL-C升高有显著效果。然而血脂康与阿托伐他汀(SMD=-0.07, 95%CI[-0.40,0.26])比较无明显差异。总的结果表明，血脂康在增加HDL-C水平方面较他汀类药物效果好(SMD=1.10, 95%CI[0.76,1.44])。

图3 血脂康与安慰剂、他汀类药物对于HDL-C疗效比较

2.4.4 血脂康降低LDL-C的效果 图4示，共纳入22个研究[8,15-26,28-36]包括6485名患者，研究间存在异质性(I2=94.2%，P=0.000)。亚组分析结果显示，血脂康与安慰剂(SMD=-2.24, 95%CI[-2.78,-1.71])比较，降低LDL-C水平显著，但效果不如阿托伐他汀(SMD=0.29, 95%CI[0.06,0.52])。然而血脂康与辛伐他汀(SMD=-0.01, 95%CI[-0.50,0.49])降低LDL-C疗效比较中，差异无统计学意义。总体结果显示，血脂康在降低LDL-C水平方面优于他汀类药物(SMD=-1.35, 95%CI[-1.73,-0.96])。

图4 血脂康与安慰剂、他汀类药物对于LDL-C疗效的比较

2.4.5 发表偏倚 在与TG指标有关研究中，经Egger检验(P=0.143>0.05)，说明不存在发表偏倚。在TC有关研究中，经Egger检验(P=0.393>0.05)，说明不存在发表偏倚。至于HDL-C、Egger检验发现，存在发表偏倚(P=0.904>0.05)。在与LDL-C指标相关研究中，未发现发表偏倚(P=0.330>0.05)。

3 讨论

本研究分析血脂康胶囊治疗冠心病合并高脂血症的疗效。通过比较血脂康胶囊与安慰剂、辛伐他汀、阿托伐他汀的疗效差异，结果显示血脂康胶囊更具优势。血脂康组的患者血清TC、TG、LDL-C水平显著降低，HDL-C水平升高。基于他汀类药物种类的亚组分析显示，血脂康与辛伐他汀比较降低TG效果更佳，但效果不如阿托伐他汀。血脂康在降低TC方面疗效显著，优于辛伐他汀，但与阿托伐他汀比较未见明显差异。在降低LDL-C水平上，血脂康比阿托伐他汀效果好。血脂康升高HDL-C的效果明显优于辛伐他汀，与其他他汀类药物比较差异无统计学意义。

红曲作为药物使用在我国已有一千多年的历史，明代《本草纲目》记载：“红曲，味甘、平，健脾、益气、温中， 酿酒可破血行药势。[37]”研究表明，小剂量的红曲(相当于5～7 mg洛伐他汀剂量)与20～40 mg纯洛伐他汀具有相同的降低胆固醇效果[38-40]。然而现有临床试验结果不一[41-43]，因此亟需采取有效的方法来保证中草药的安全性和有效性。

血脂康是从红曲中提炼精制而成。研究表明，血脂康胶囊不仅具备红曲原有功效，也可以显著调节血脂，改善血管内皮功能，预防并阻断动脉粥样硬化的发展，在降低CHD患者发生不良事件方面起到协同作用[44]。血脂康胶囊作用广泛，包括与血管炎症反应抗衡，降低细胞黏附分子的表达，切断血管内皮和单核细胞的黏附，从而使其能进入内皮下间隙[45-46]，阻止形成泡沫细胞及释放炎症细胞因子，降低CRP水平等[47-48]。

本研究不仅包括血脂康胶囊同安慰剂及其他药物的比较研究，而且也评价了血脂康胶囊和他汀类药物的作用大小。然而本研究结果存在一定的局限性。22个纳入研究在中国开展并用中文发表，只有2项研究用英文发表，故可能存在发表偏倚。同时纳入研究的总体方法学质量不高，大多数文献没有阐明分配隐藏和盲法，这对结果的真实性有负面影响。大部分纳入研究的样本量相对不足，未经预实验和预分析且缺乏随访，故结果存在局限性。

综上所述，血脂康在调节TC、 TG和LDL-C水平从而改善血脂异常方面效果显著，值得临床推广，但仍需要大量大样本、多中心、长期随访的临床随机对照试验来进一步验证。