丹参川芎嗪注射液临床应用药物相关问题的调查分析

合肥市第二人民医院药学部，安徽合肥230011

丹参川芎嗪注射液是丹参提取液与盐酸川芎嗪单体组成的复方注射液，主要成分为丹参素和盐酸川芎嗪，具有抗血小板聚集、扩张冠状动脉、加速红细胞流速、改善微循环、抗心肌缺血等作用，用于治疗闭塞性脑血管疾病及其他缺血性心血管疾病。2019 年国家下发《关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录的通知》[1]，丹参川芎嗪注射液为此重点监控目录药品；同时丹参川芎嗪注射液在医院住院患者中使用比例高，长期排在药品销售的前列，故似应监控关注。本研究对住院患者丹参川芎嗪注射液的临床应用药物相关问题 （drug-related problems，DRPs）进行调查，以规范其临床应用。

1 资料和方法

1.1 资料来源

采用合肥市第二人民医院临床药学管理系统（四川美康）抽取2018 年出院患者中使用丹参川芎嗪注射液的相关病例400 份，剔除住院时间≤3 天的病例，共收集到312 份病例。

1.2 方法

参照DRPs 的西班牙Granada-Ⅱ分类法[2]，结合丹参川芎嗪注射液药品说明书和临床应用专家共识[3]，制定丹参川芎嗪注射液药物临床应用相关问题分类标准（见表1）和临床用药评价标准（见表2），并得到相关专业临床专家的认可。以此分类标准将住院患者临床应用丹参川芎嗪注射液而发生的DRPs 分为6 种类型，对其用药必要性、有效性及安全性进行分析和评价，并将其评价结果输入Excel软件，进行统计分析。

表1 丹参川芎嗪注射液临床应用药物相关问题6 种分类标准（Granada-Ⅱ分类法）

2 结果

2.1 病例的人口统计学特征和DRPs 发生情况

在312 例使用丹参川芎嗪注射液中，男性176例（占56.4%），女性136 例（占43.6%）；年龄在16～97 岁，平均（62.8±15.9）岁，其中≤20 岁2 例（占0.6%），21～40 岁26 例 （占8.4%），41～60 岁101 例（占32.4%），61～80 岁142 例（占45.5%），＞80 岁41例（占13.1%）。患者分布在14 个不同的临床科室。213 例（占68.3%）发生了DRPs，累计发生269 次DRPs，人均发生0.86 次。在应用丹参川芎嗪注射液发生DRPs 的临床科室中，骨科和心血管内科位居第一和第二位。

表2 丹参川芎嗪注射液临床用药评价标准

2.2 丹参川芎嗪注射液临床应用DRPs 分类情况

丹参川芎嗪注射液临床应用的DRPs 主要存在DRP2、DRP4、DRP5 及DRP6，其中用药必要性DRP2发生药次最多，共135 次（占50.2%）；其次为用药安全性问题为DRP5 和DRP6，分别发生为54 次（占20.1%）和39 次（占14.5%）；用药有效性问题DRP4 发生41 次（占15.2%）。丹参川芎嗪注射液DRPs 发生次数最多的科室为骨科（139 次，占51.7%）。见表3。

2.3 丹参川芎嗪注射液每类DRPs 的具体问题统计

临床应用丹参川芎嗪注射液DRPs 发生药次最多为DRP2（135 次，占50.2%），表现为没有用药适应症。其次是DRP5（54 次，占20.1%），表现为有禁忌症用药；联用两种或两种以上抗血小板药物，有出血风险；存在有配伍禁忌的药物（泮托拉唑）接瓶输注无冲管。再次为DRP4（41 次，占15.2%），表现为用药疗程短 （小于等于3 天）。最后为DRP6（39次，占14.5%），表现为丹参川芎嗪注射液应用疗程超过2 周和重复用药，如丹参川芎嗪与银杏叶提取物注射液、血栓通注射液等联用。见表4。

表3 临床科室应用丹参川芎嗪注射液DRPs 分类情况统计

表4 临床应用丹参川芎嗪注射液DRPs 相关问题统计

3 讨论

DRPs 主要是指与药物治疗相关或可能相关的不理想事件[4]。目前DRPs 分类方法有多种，常用的有Strand 分类法（美国）、PCNE 和Westerlund 分类法 （欧洲）、DOCUMENT 分类法 （澳大利亚）和Granada-Ⅱ分类法（西班牙）等[5]。其中Granada-Ⅱ分类法简洁明了，能方便快捷发现DRPs，获得国内外学者认可并应用于相关药物的应用评价[6]。本研究发现丹参川芎嗪注射液在临床使用中确实存在用药必要性、有效性和安全性的问题。

3.1 丹参川芎嗪注射液用药必要性问题

丹参川芎嗪注射液最突出的是用药必要性问题，主要表现在DRP2，即使用不必要的药物，无用药适应症，共发生135 药次。丹参川芎嗪注射液作为重点监控药物，以辅助治疗为主，通常不会因为缺少该药治疗而产生严重后果，所以不表现为DRP1，即疾病未得到所需的药物治疗。丹参川芎嗪注射液说明书提示用于脑供血不全，脑血栓形成，脑梗塞及冠心病、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性脉管炎等。本调研中丹参川芎嗪注射液超适应症用药主要表现为：骨科用于骨折、骨折围手术期、外伤引起的肌腱、血管、神经、关节、韧带等组织损伤；内分泌科用于糖尿病或糖尿病伴血管、周围神经损害等；心血管内科、老年医学科用于高血压；高压氧综合科用于一氧化碳中毒和一氧化碳中毒迟发性脑病；呼吸内科用于慢性阻塞性肺疾病等。有文献报道，丹参川芎嗪注射液可用于骨、神经、血管等组织修复，预防深静脉血栓等[7,8]；可用于糖尿病或糖尿病伴周围神经病变、周围血管病变等[9,10]；可用于高血压[11]；可用于一氧化碳中毒及迟发性脑病[12，13]；可用于慢性阻塞性肺疾病和肺炎[14]等。丹参川芎嗪注射液是中药有效成分盐酸川芎嗪和丹参素组成的化学药物，其具有两种中药成分相加的药理作用，但说明书未标注中医功能主治和适用证型，所以临床医师依据中医理论或者相关文献报道选用，属超适应症用药。针对这种情况。2019 年国家药监局发布关于修订丹参川芎嗪注射液说明书的公告[15]，要求添加严格按药品说明书规定的适应症使用，禁止超适应症用药。

3.2 丹参川芎嗪注射液的用药有效性问题

用药有效性问题，主要表现为DRP4，属药物定量的无效，发生41 次，归纳为用药疗程短，多在1～3天。用药疗程短，药物尚未在患者体内达到稳定有效的血药浓度，因此不能确保药物的疗效。DRP3 为错误的使用药物，本调研未发现DRP3。

3.3 丹参川芎嗪注射液的用药安全性问题

本调研发现，丹参川芎嗪注射液的用药安全性问题也较为突出。其中DRP5 和DRP6 分别为54 药次和39 药次，DRP5 主要以有禁忌症用药（23 药次，占8.6%）、有配伍禁忌接瓶输注未冲管（16 药次，占5.9%） 和与两种或两种以上的抗血小板药物联用（13 药次，占4.8%）为多见；其中发生药物不良反应1 例。丹参川芎嗪注射液应用专家共识指出，有快速性心律失常者禁用。本调研发现有应用禁忌，主要发生于心血管内科，多为存在快速心律失常的患者，如窦性心动过速、短发阵发性室性/房性心动过速、房颤等。出现这种情况，可能是丹参川芎嗪注射液说明书禁忌症中未列出心律失常患者禁用；而有文献报道[16]，丹参川芎嗪可用于冠心病合并心律失常；对于这种情况尚有待研究。有配伍禁忌接瓶输注未冲管，主要是丹参川芎嗪注射液与泮托拉唑存在配伍禁忌，两者在接瓶输注时未冲管。有文献报道，共用输液管直接续瓶，部分液体在输液管中混合，可能增加出现不良反应的风险[17]，故一般宜冲管。丹参川芎嗪注射液说明书修订中要求添加，本品应单独使用，不得与其他药品混合配伍使用。如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间以及药物相互作用等问题。本调研中有1 例发生药品不良反应，患者存在超适应症用药，不良反应为注射部位疼痛、皮肤发红疑过敏反应。有文献报道[18]丹参川芎嗪注射液含多种蛋白质、鞣质、色素等大分子致敏物质，入血后易刺激血管引起注射部位出现瘙痒、皮疹等过敏反应。DRP6 发生39 次，其中重复用药（22 次，占8.2%），超疗程应用（17 次，占6.3%）。对于重复用药，表现为同时应用两种具有活血化瘀、改善微循环的药物，如与银杏叶提取物注射液、注射用血栓通等联用。《中药注射剂应用指导原则》指出，联用应遵循功效互补或增效减毒的作用，对于功能相同或基本相同的药物不宜叠加使用。《丹参川芎嗪注射液临床应用专家共识》指出其疗程不超过14 d。有文献报道[19]，丹参川芎嗪注射液不良反应发生率与药物使用时间有关。因此，临床医师应严格遵循药品说明书和《丹参川芎嗪临床应用专家共识》用药。

4 结语

本调研表明，在丹参川芎嗪注射液临床应用中存在较多DRPs，以用药必要性和安全性问题多见。临床药师将发现的丹参川芎嗪注射液临床应用的DRPs 上报至医务管理部门；与医务管理人员深入相关临床科室，与医护人员及时沟通，进行问题反馈，开展合理用药培训；并利用合理用药软件进行实时监测，以提高该品用药的必要性、安全性及有效性。