抗血小板药物在脓毒症治疗中的应用

吴礼博，吴 若，付 斌

中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院急诊科EICU，海口570208

随着耐药菌的增多、人口的老龄化，脓毒症发病率升高，消耗着大量医疗资源，但脓毒症的病死率居高不下。如何寻找一种廉价的治疗药物，又能降低脓毒症患者的死亡率是临床关注的重点。脓毒症是机体对感染的过度反应，导致损伤自身组织和器官，进而危及生命[1，2]。而血小板在炎症反应失调和脏器功能障碍中起着重要的作用，为脓毒症抗血小板治疗提供了理论支持。

1 血小板与脓毒症

血小板是一种无核细胞，具有粘附、分泌、聚集、收缩等生理特性，是维持血管壁完整性的重要物质。血小板参与血管收缩、血栓形成、血液凝固等三个止血过程并发挥重要作用，而活化的血小板亦影响机体的炎症反应和免疫调节。

脓毒症是一种进展性的全身炎症反应，炎症反应中释放的炎症介质如白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等可激活血小板，使其生理功能活化[3]。同时炎症介质破坏了血管内皮细胞的完整性，而损伤的内皮细胞可加速血小板的附着[4，5]。全身炎症反应还可引起组织损伤和微循环障碍，使机体产生大量二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），而ADP 是血小板聚集主要激活物之一，亦可导致血小板的聚集[6]。反之，一方面活化的血小板可释放趋化因子如白细胞介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、α 颗粒、血小板4 因子（platelet factor-4，PF4）等，可激活免疫细胞[7]。另一方面炎症反应释放的趋化因子使血小板表达P 选择素（p-selection）和CD40 配体（CD40 ligand），从而引起血小板和白细胞相互作用[8，9]。因此，在脓毒症时，炎症反应和血小板相互激活，加重机体炎症反应失调。同时，血小板的过度激活导致微血栓广泛形成，可引起微循环障碍，从而引起脏器缺血、功能障碍，甚至导致微血栓形成、纤溶亢进和弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）。

当脓毒症时，血小板的过度活化，可导致其数量出现减少。当血小板数量低于150×109/L 时，ICU 患者常出现凝血功能紊乱，其发病率高达50%[10]。在一项纳入1 486 名脓毒性休克病人的前瞻性、多中心、观察性临床研究[11]中，有48.5%的患者在入院24 小时内出现了血小板减少，其中约15%的患者血小板低于50×109/L。该研究发现，脓毒症休克患者24 小时内的血小板减少与28 天病死率增加呈相关性。在笔者此前的研究[12]中，亦发现血小板数量与SOFA 评分呈负相关性，当SOFA 评分≥12 时，脓毒症患者的血小板出现明显的下降。在脓毒症3.0 指南[2]中，以序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA） 作为辅助诊断脓毒症的标准，而血小板计数作为脓毒症患者病情严重程度评估的一部分被纳入评分系统之中。

2 抗血小板药物与脓毒症

抗血小板类药物可通过抑制血小板过度活化，防止其消耗性减少。根据其作用机制可分为环氧化酶抑制剂类和P2Y12 受体拮抗剂类，其中阿司匹林和氯吡格雷、替格瑞洛分别是两者最常用的药物，而它们在抗血小板的同时，还具有免疫调节作用。

2.1 阿司匹林

阿司匹林作为环氧化酶抑制剂类抗血小板药物，其价格低廉，也是最常用的抗血小板药物。阿司匹林因其抗血小板作用可降低血管栓塞性疾病的发病率，奠定了它在心脑血管疾病中预防用药的地位。而随着人们意识到血小板对机体免疫的重要调节作用时，更多的研究开始关注于抗血小板药物对机体免疫的影响。在早期的动物实验[13]中，发现阿司匹林可提高脓毒症动物的存活率。此后，有研究[14-16]观察到合并心脑血管疾病的脓毒症患者在入院前使用了阿司匹林，其脏器功能障碍发生率较未使用阿司匹林者要低。Falcone M 等[17]发现，在社区获得性肺炎的病人中服用阿司匹林的人群，其ICU 住院时间更短、病死率更低。在一项纳入7 945 名入住重症监护室患者的回顾性队列研究[18]中，发现阿司匹林可以提高全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和脓毒症患者的生存率。Trauer J 等[19]在一项基于队列观察研究的Meta 分析 （纳入15 份研究共17 065 名患者）中，进一步证实阿司匹林可以提高脓毒症患者的生存率。

目前，阿司匹林在脓毒症治疗中的收益，正逐步被众多的研究所证实，但其背后的作用机制仍不明确。现在学术界针对其作用机制主要存在两种观点：

①一种是认为脓毒症是机体过度的炎症反应所致，而阿司匹林抗炎作用可抑制过度的炎症反应，从而对机体起到保护作用。生理状态下机体通过动态调节体内抗炎和致炎两种力量，维持体内稳态平衡。脂氧素（lipoxins，LX）是机体重要的内源性抗炎介质，其来源于花生四烯酸（arachidonic acid，AA），是经一系列脂氧合酶（lipoxygenases，LOs）代谢产生的具有抗炎作用的脂类介质。根据其生成途径及参与调节的酶的不同，主要包括脂氧素A4 （lipoxin A4，LXA4）、脂氧素B4（lipoxin B4，LXB4）、阿司匹林诱生型脂氧素A4（aspirin triggered lipoxin A4，ATL）等。其中阿司匹林通过乙酰化内皮细胞和上皮细胞中的环加氧酶 （cyclo-oxygenase-2，COX-2）途径诱导生成ATL，ATL 可使一氧化氮合酶生成一氧化氮（nitric oxide，NO），通过NO 途径抑制白细胞与内皮细胞的相互作用和减少多形中性粒细胞数，从而抑制炎症反应[20，21]。ATL还可以诱发多核白细胞的凋亡，减弱促炎因子的作用[22，23]。

②第二种观点却是相反的，认为阿司匹林可增强促炎反应的应答，提高炎症因子早期清除细菌的效率，防止细菌进一步扩散，避免过度免疫应答导致脏器功能损害。一项体外研究[24]发现，健康志愿者在连续3 天服用650mg 阿司匹林后，可增强细胞因子对内毒素的免疫应答。另一项研究[25]发现，阿司匹林可提高志愿者接种伤寒沙门菌疫苗后体内的TNF-α 血浆浓度。阿司匹林作为COX 抑制剂，可减少前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的生成，而PGE2 可在转录水平抑制促炎因子的产生，最终使阿司匹林间接增强了促炎反应。

阿司匹林的免疫调节机制虽还存在争议，但无论是动物实验还是临床回顾性研究都已发现阿司匹林有利于脓毒症治疗，未来会有更多临床前瞻性研究进一步开展予以印证。

2.2 P2Y12 受体拮抗剂类

P2Y12 受体拮抗剂类抗血小板药物常用氯吡格雷与替格瑞洛，其可选择抑制ADP 与血小板P2Y12 受体的结合，从而抑制血小板的聚集。在免疫调节方面，不同于阿司匹林争议的作用机制，现在普遍认为，P2Y12 受体拮抗剂具有抗炎作用。在动物模型[26，27]中发现，氯吡格雷亦可以降低内毒素血症中TNF-α、IL-6、趋化因子等促炎因子的水平。Thomas MR等[28]在人体系统性炎症模型（30 名健康志愿者，平均分成氯吡格雷组、替格瑞洛组、对照组）研究中发现，P2Y12 受体拮抗剂可减少血小板聚集、降低促炎因子的峰值、抑制D-二聚体（D-dimer）的产生，而相较于氯吡格雷，替格瑞洛还可减少IL-8 的峰值和集落刺激因子的产生、增加抗炎因子IL-10 水平。目前P2Y12 受体拮抗剂的临床研究仍较少，但在一些回顾性研究[29，30]中已发现，氯吡格雷的使用可增加社区获得性肺炎罹患率、冠脉搭桥术后的感染率。

脓毒症的免疫抑制治疗，可减轻过度炎症反应带来的并发症，但也增加了二重感染、机会感染的发病率[31]。P2Y12 受体拮抗剂在回顾性研究中发现，可增加感染率，印证了它的免疫抑制作用，而相较之下，阿司匹林在脓毒症治疗中呈现了收益或其促炎方面的作用。

3 血小板的检测

研究表明，脓毒症的发病机制是由炎症反应和凝血功能障碍共同参与的、且存在两者间的相互作用[32]。脓毒症早期，机体处于高凝状态，而抗凝系统及纤溶系统受抑制，加剧微血管痉挛、纤维蛋白沉积、微血栓形成，致使脏器缺血，功能受损[33]。如果此时予以抗血小板治疗，可能会取得良好的效果。然而，随着脓毒症的进展导致血小板消耗而出现血小板的减少，如果此时再予以抗血小板治疗或将导致出血风险增加。因此血小板的质与量的变化都影响脓毒症的进展，如能有效地监测血小板情况可为抗血小板治疗提供帮助。

血小板计数可通过血常规测得，而血小板功能情况传统的检测法是通过玻瓶法检测血小板黏附功能，以比浊法检测血小板聚集功能，以流式细胞术检测血小板释放功能，这些检测方法较为繁复、耗时较长，难以为临床治疗提供实时帮助。目前新型的弹力止血检测方法可评估血小板的功能情况，血栓弹力图（thromboelastography，TEG）作为弹力止血检测方法之一，其已在指南中推荐作为凝血功能快速床旁检测的方法[34]。在TEG 检测中，MA 值可反映血小板的质和量的情况，其数值变化常用来指导抗血小板治疗[35，36]。此外，TEG 以全血作为检测标本，可相对模拟血细胞、凝血因子、血浆在凝血过程中的相互作用，能反映血液低凝、高凝、纤溶亢进等情况，动态地检测凝血功能，并且能在10～20 min 得出结果。TEG 这一优势，可用于检测脓毒症相关凝血功能障碍。

脓毒症早期的抗感染治疗和脏器功能支持，仍是目前脓毒症治疗的基石。而血小板在脓毒症的炎症反应和脏器功能障碍中起着重要作用，同时也与DIC、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）密切相关，直接影响到患者的病死率。有研究认为，不同致病菌、不同患病人群、不同脏器及不同程度的感染，所致的血小板变化亦不一样，要在密切监测脓毒症中观察血小板质和量的变化，予以精准化的抗血小板治疗，可减轻血小板过度活化给机体带的来危害，同时降低其造成的出血风险。在脓毒症治疗费用日益增长的背景下，如能通过抗血小板治疗来提高脓毒症患者的存活率，同时又不加重医疗负担，这势必将成为治疗脓毒症的新选择。