甲状腺髓样癌颈部淋巴结转移预测因素分析

陈圣 唐力 吴松松 李建卫

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）约占甲状腺癌的2%，但恶性程度较高，预后较差[1]。甲状腺癌的高复发率和低生存率的一个重要危险因素是颈部淋巴结转移[2-4]。因此，术前估测颈部淋巴结转移有助于确定手术范围，提高患者的无瘤生存率和生活质量。本研究回顾性分析MTC 的临床特征，预测MTC 患者颈部淋巴结转移，为合理的手术治疗提供相关依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012 年6 月-2020 年6 月在本院经过超声检查，且经手术后病理证实的MTC 患者40 例。其中男17 例，女23 例，年龄22～68 岁，平均（40.6±7.2）岁。纳入标准：初治MTC 患者、无其他手术病史、无颈部及其他恶性肿瘤的患者、无头颈部病史的患者。排除标准：甲状腺高分辨率超声图像资料不全、相关临床数据不完整、甲状腺术后病理资料不全、患者有头颈部放疗史或结节射频治疗史。所有MTC 患者均进行了甲状腺全切除+颈部淋巴结清扫术。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与方法 采用PHILIPS IU 22 型彩色超声诊断仪，高频线阵探头，探头频率范围7～10 MHz。收集患者超声资料：观察患者甲状腺病灶的大小、数目、位置、边界、是否侵犯包膜。收集患者血液学资料：包括血清游离甲状腺素（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、降钙素、癌胚抗原（CEA）。

1.3 统计学处理 数据应用统计软件SPSS 22.0 分析，正态分布计量资料采用（）表示，两组比较采用独立样本t 检验；非正态分布的计量资料采用[M（P25，P75）]表示，两组比较采用秩和检验（Mann-Whitney）；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，当T＜5 时，采用Fisher 确切概率法应用；采用χ2检验、t 检验和F 精确检验进行单因素分析，差异有统计学意义的因素再进行多因素logistic 回归分析（P＜0.10，Wald 检验），计算比值比（odds radio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）。绘制受试者工作特征曲线图（receiver operating characteristic curve，ROC），计算曲线下面积（AUC）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的病理结果 本研究中MTC 患者男17 例，女23 例，男女比例为1∶1.35。所有病灶均获得手术病理结果，病理结果显示40 例MTC，18 例有淋巴结转移，22 例无淋巴结转移。见图1、2。

图1 MTC患者甲状腺右侧叶髓样癌病灶超声声像图

图2 MTC患者右侧颈部淋巴结转移超声声像图

2.2 单因素分析 采用单因素分析所有MTC 患者的临床病理资料，有无颈部淋巴结转移的患者的性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤直径、血清FT3、FT4、TSH、TPOAb、CEA 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；有无颈部淋巴结转移的患者的侵犯包膜、肿瘤多发性、肿瘤数目、血清TgAb、降钙素水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 多因素分析 应用logistic 回归模型多因素分析MTC 患者颈侧淋巴结转移的影响因素。将单因素分析差异有统计学意义的变量，如侵犯包膜、肿瘤多发性、肿瘤数目、血清TgAb、降钙素水平逐步纳入分析模型当中，结果显示，侵犯包膜、肿瘤数目是MTC 颈部淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

2.4 ROC 曲线 将侵犯包膜、肿瘤数目两项独立危险因素做ROC 曲线图，用于评价独立危险因素对MTC 患者颈侧淋巴结转移的预测能力。结果显示，侵犯包膜的AUC 最大（0.826），截断值为有浸润，其诊断敏感度为83.3%，特异度为18.2%；肿瘤数目的AUC 为0.712，截断值1.5 个，其诊断敏感度为44.4%，特异度为95.5%。见图3、表3。

表1 MTC患者各项参数的单因素分析

表1 （续）

表1 （续）

表2 MTC患者各项参数的多因素分析结果

图3 MTC患者预测因素（肿瘤数目和肿瘤侵犯包膜）的ROC曲线图

3 讨论

MTC 起源于甲状腺滤泡旁细胞，是一种神经内分泌肿瘤，恶性程度较其他甲状腺癌高，易发生淋巴结转移，预后较差，且对核素碘治疗及放化疗不敏感，内分泌抑制治疗也无效，因此，合理手术治疗是目前优先治愈MTC 的途径[5-8]，同时颈部淋巴结清扫也是MTC 手术的重要组成部分。目前，由于MTC 发病率较低，国内外对于MTC 颈部淋巴结转移规律的研究较少，且对于MTC 患者如何进行颈部淋巴结清扫仍有争议。美国甲状腺协会（American thyroid association，ATA）建议对MTC 患者行甲状腺全切术加中央区淋巴结清扫术[9-10]。但是颈部的淋巴结清扫容易造成意外伤害和并发症。常见的并发症有颈丛神经和臂丛神经的损伤、切口积液或感染、面部肿胀、腮腺渗漏等。并发症有时甚至可能会影响患者的生活质量。因此，对于MTC 患者选择合适的手术方式，减少不必要的颈侧淋巴结清扫十分必要。

表3 MTC患者预测因素的ROC分析

降钙素是MTC 的主要肿瘤标记物，ATA 建议MTC 患者术后需定期检测血清降钙素，可以用来预测复发[9]。研究表明，术前MTC 患者血清降钙素水平与淋巴结转移程度相关[11-14]。在恶性肿瘤当中，CEA 诊断敏感度最高的是结直肠癌。随着对MTC研究深入，研究发现在MTC 患者中，CEA 持续升高表明MTC 处于进展期[15-17]。CEA 虽不是MTC 特异性肿瘤标记物，但多数MTC 患者CEA 与降钙素同步升高，因此，许多研究提倡联合应用降钙素和CEA 协助诊断MTC[18-20]。本研究中单因素分析发现血清降钙素水平与颈部淋巴结转移有关（P＜0.05），但是CEA 与颈部淋巴结转移无关。此外，本研究中侵犯包膜、肿瘤多发性、肿瘤数目、血清TgAb等也与颈部淋巴结转移有关，但多因素分析显示仅有侵犯包膜与肿瘤数目两项因素为颈部淋巴结转移的独立预测因素。且通过ROC 结果显示，侵犯包膜的诊断效能较高（AUC=0.826），其诊断的敏感度有83.3%。而肿瘤数目的诊断效能偏低一些（AUC=0.712），但其诊断的特异度高达95.5%。这也许可从MTC 的病理特征上来解释。MTC 癌细胞分化程度低，侵袭性强，常呈浸润性生长，甲状腺包膜可视为一道屏障，一旦恶性组织浸润到包膜，很容易累及周边组织，由此极容易发生淋巴结和远处转移[21-22]。本研究中MTC 患者淋巴结转移，有侵犯包膜的明显高于没有侵犯包膜的，这说明是否侵犯包膜对于颈部淋巴结转移具有较大的影响。此外，MTC 临床上以单发病灶多件，而随着病灶数目的增加，恶性肿瘤浸润、扩散的风险性随之增加，其较单发病灶颈部淋巴转移的概率大大提高。临床上，术前进行评估后如果存在较高的淋巴结转移可能，患者会更易接受颈部淋巴的清扫，对由此引发的不良后果也更易接受；对于MTC 术后复发患者，颈部再次淋巴清扫由局域清扫增为全域清扫也更为合理。

综上所述，本研究旨在确定合理的手术范围，减少不必要的颈侧淋巴结切除，提高患者生活质量。侵犯包膜与肿瘤数目作为MTC 患者颈部淋巴结转移的独立危险预测因素，可以为MTC 患者术前确定合理的手术方案提供参考依据。