辅助化疗对子宫颈癌术后淋巴结转移同步放化疗后的临床观察*

倪婷婷 吴莉 陈燕平 杨飞月 王姿

子宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，据统计，2018 年全球新增病例约57 万例，其中死亡31.1 万例。在女性恶性肿瘤中，子宫颈癌的死亡率居世界第四位。此外，在一些经济落后地区，子宫颈癌的发病率和死亡率甚至仅次于乳腺癌[1]。目前子宫颈癌分期以国际妇产科联盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）为主，早期子宫颈癌（ⅠA1～ⅡA2 期）以手术治疗为主，中晚期（ⅡB～ⅣB 期）以同步放化疗为主。对于FIGO 分期为ⅠB～ⅠA2 期的患者行子宫颈癌根治术后，根据术后病理结果再决定是否行放疗或同步放化疗[2]。术后无淋巴结转移的5 年生存率为85%～90%；有淋巴结转移的5 年生存率为30%～60%[3]。淋巴结转移作为子宫颈癌术后高危因素之一，是影响子宫颈癌预后的重要因素，但对淋巴结转移与临床预后仍需进一步研究。本研究采用紫杉醇+顺铂（TP 方案）对子宫颈癌术后淋巴结转移同步放化疗后的患者进行辅助化疗，探寻其与临床预后之间是否存在相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013 年9 月-2016 年9 月本科收治的子宫颈癌术后伴淋巴结转移的患者110 例，KPS 评分≥70 分，按2009 年FIGO 分期标准进行分期。纳入标准：年龄18～70 岁；病理组织学证实为宫颈癌；有可测量原发病灶；体力状况好（ECOG评分0～1 分）；预计生存期≥3 个月；血常规、生化及大小便正常；患者对橡胶制品无过敏史；心肺功能正常。排除标准：患有严重急性传染性疾病、急性感染，且未被控制或有化脓性和慢性感染伤口迁延不愈者、慢性乙型肝炎活动期、活动性肺结核、梅毒爆发期和艾滋病等；原有严重心脏病者；患有不易控制的神经、精神疾病，患者治疗过程不能配合，原发性脑瘤或中枢神经转移瘤病情未控制，具有明显颅高压征；伴恶性胸腹腔积液；肠结核、肠穿孔、肠梗阻等；已参加其他临床试验者；研究者认为患者不宜参加本研究。本研究经医院伦理委员会同意，充分告知患者，患者知情并签知情同意书。采用随机数字表法将患者分为辅助化疗组55 例，常规治疗组55 例。

1.2 放疗及化疗方案 （1）同步放化疗：两组均采用直线加速器6MV-X 线适形调强放射治疗技术进行外照射，盆腔外照射+淋巴结引流区剂量为4 500～5 000 cGy。两组患者临床靶区、淋巴结引流区接受的平均放射剂量相似，同时勾画正常组织，受照剂量均在正常范围内。采用顺铂（生产厂家：齐鲁制药海南有限公司，批准文号：国药准字H20073652，规格：10 mg/支）40 mg/m2，每周1 次，共4～6 周。（2）辅助化疗：紫杉醇（生产厂家：扬子江药业，批准文号：国药准字H20053001，规格：30 mg/支）+顺铂（紫杉醇150～175 mg/m2d1 静滴+顺铂75 mg/m2d2～d4 静滴），紫杉醇治疗前12、6 h 分别给予地塞米松10 mg 口服，紫杉醇使用前30 min 给予盐酸苯海拉明（生产厂家：北京市永康药业有限公司，批准文号：国药准字H11020523，规格：20 mg/支）50 mg 肌注和西咪替丁注射液（生产厂家：山西普德药业有限公司，批准文号：国药准字H20041117，规格：0.2 g/支）0.3 g 肌注，预防过敏处理。使用顺铂当天给予适当水化处理。

1.3 观察指标 （1）随访3 年，比较两组的总生存率和无疾病生存率。（2）比较两组的毒副反应发生情况。化疗毒副反应采用NCI CTC V3.0 药物毒性反应分级标准[4]，化疗开始后即可观察化疗毒副反应。采用RTOG 评估放疗急性和迟发性反应[5]。详细记录放化疗毒副反应，并定期复查盆腔CT 或MRI，每3 个月门诊随访1 次。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析。计数资料采用率（%）表示，比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 法和log-rank 检验进行生存分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 110 例患者完成全部治疗，6 例患者在随访过程中失访，其中辅助化疗组2 例，常规治疗组4 例，104 例患者完成3 年随访，其中辅助化疗组53 例，常规治疗组51 例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较 例

表1 （续）

2.2 两组总生存率和无疾病生存率比较 随访3 年，辅助化疗组总生存率、无疾病生存率均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组总生存率与无疾病生存率比较 例（%）

2.3 辅助化疗对总生存和无疾病生存的影响 采用Kaplan-Meier 法和log-rank 进行生存分析，其中辅助化疗组的总生存、无疾病生存均明显优于常规治疗组（log-rank χ2=5.662、5.308，P=0.017、0.021），见图1、2。

2.4 两组毒副反应发生情况比较 辅助化疗组粒细胞减少Ⅰ度比例低于常规治疗组，Ⅱ、Ⅳ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；辅助化疗组血小板减少Ⅱ、Ⅲ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；辅助化疗组肝、肾功能损害Ⅱ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；辅助化疗组恶心呕吐Ⅰ、Ⅲ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

图1 两组总生存情况

图2 两组无疾病生存情况

表3 两组毒副反应发生情况比较 例（%）

表3 （续）

子宫颈癌是全球第三常见的肿瘤类型，也是导致女性癌症相关死亡率的第四大原因[6]。据估计，全世界每年新增53 万例子宫颈癌和27 万例子宫颈癌相关死亡率[7]。子宫颈癌对发展中国家的影响较大，主要是因为没有子宫颈癌筛选、经济和环境条件差。在发达国家，大多数子宫颈癌患者是在疾病早期（Ⅰ～Ⅱ期）被诊断出来的。早期子宫颈癌预后较好，生存率＞80%[8]。早期子宫颈癌的治疗主要包括根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，术后辅助治疗的适应证是根据患者术后病理结果来确定治疗方案。子宫颈癌术后高危因素包括：盆腔淋巴结阳性、子宫旁浸润和手术切缘阳性[9]。盆腔淋巴结转移是子宫颈癌术后的高危因素之一[10-15]。有淋巴结转移的患者术后子宫颈癌复发率比无淋巴结转移的患者高出40%[16-17]，且淋巴结阳性患者有更高的远处转移率[18-19]。淋巴结受累的解剖水平也显示与复发的风险有关，当累及髂或主动脉旁淋巴结时，复发率明显高于累及淋巴结局限于骨盆时。淋巴结的数目和大小也可能与复发的风险有关[18，20]。鳞癌的中危因素：淋巴血管间隙受累（LVSI）、深基质浸润（DSI）和肿瘤大小等的预后意义仍有争议。这些因素中没有一个被确定会导致复发率的显著增加，这是因为在统计分析中没有获得足够的证据，部分原因是这些风险因素之间的相互作用，然而，当这些因素结合在一起时，复发的风险增加了15%～20%[21-24]。腺癌的四个因素（腺癌、肿瘤大小、DSI 和LVSI）与疾病复发显著相关，并确定了一个四因素模型，其中任何两个因素的存在都可能有助于预测复发[24]。这些复发因素与高危因素结合在一起，使得患者复发风险变得更加复杂。

美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南建议：对于ⅠB1～ⅡA2期宫颈癌术后有淋巴结转移的患者，术后行以铂类为基础的辅助同步放化疗治疗[25]。对于根治性子宫切除术和淋巴结转移术后同步放化疗的作用有几项大临床研究证据：GOG0109/西南肿瘤组（SWOG）8797/放射治疗肿瘤组（RTOG）91-12 试验[9]，这个组间试验评估了患者，发现有阳性盆腔淋巴结和/或参数浸润和/或阳性手术边缘，随机分配，单独接受盆腔放射治疗或放射治疗同步+氟尿嘧啶+顺铂，每3 周静脉注射70 mg/m2的顺铂（CDDP）和每3 周静脉注射1 000 mg/m2的氟尿嘧啶（5-FU）96 h，持续4 个周期。这项临床试验的结果表明，随着化疗的增加，无进展生存率（PFS）和OS显著提高（危险比分别为2.01、1.96，P=0.003、0.007）[9]。但放疗+氟尿嘧啶+顺铂同步因其操作不便、毒性大等缺点，尚未应用于临床。Takekuma等[26]报告了他们的治疗经验，并得出结论，毒性仍然存在问题。放疗同步加顺铂每周给药（CCRT-P），而不是放疗+氟尿嘧啶+顺铂（CCRT-FP），被接受为高危因素患者的标准治疗，因为GOG0120试验表明CCRT-P 是方便的，与CCRT-FP 相比，CCRT-P 具有同等的疗效和良好的毒性[27]。盆腔淋巴结转移就是造成远处转移的重要原因之一，盆腔淋巴结一旦发生转移，患者病情复发和死亡的风险将会增加[28]。化疗对宫颈癌术后的一种辅助治疗方式，并取得很好的疗效。Okazawa 等[29]回顾性分析了122 例宫颈癌（ⅠB～ⅡB 期）术后存在高/中危险因素的患者，其中82 例患者接受紫杉醇+顺铂化疗（具有高危或中危因素），10 例患者接受其他方案化疗，25 例患者接受术后辅助放疗，其5 年OS分别为95.1%、90.0%和78.9%，对存在高危因素患者进行分析，结果显示，紫杉醇+顺铂方案较其他方案化疗和放疗生存时间长，是患者生存时间的独立影响因素，进一步对紫杉醇+顺铂化疗的患者预后进行分析，结果显示，切缘阳性与生存时间短有关。该研究认为紫杉醇+顺铂方案化疗在宫颈癌患者术后辅助治疗中是有效的。Matsuo 等[30]回顾性分析1 074 例宫颈癌根治术患者（放化疗502 例，化疗319 例），术后化疗与术后同步放化疗患者5年远处复发率分别为19.2%和24.6%，5 年局部复发率分别为23.9%和14.3%，该研究认为辅助化疗可能和放疗一样，成为宫颈癌术后辅助治疗的一种重要方式。

为了取得更好的治疗效果，降低局部晚期子宫颈癌患者放化疗后的远处转移率和局部复发率，有研究者建议在同步放化疗结束行巩固化疗[31]，有报道采用顺铂+5-氟尿嘧啶对子宫颈癌患者进行巩固化疗，获得了良好的效果[32]。也有研究报道采用紫杉醇联合顺铂巩固化疗对老年子宫颈癌患者进行治疗，取得了良好的疗效并有良好的耐受性[33]。但目前对子宫颈癌术后同步放化疗后辅助化疗未见报道，本研究采用紫杉醇+顺铂对子宫颈癌患者术后淋巴结转移同步放化疗后临床预后进行临床观察，共有110 例患者入组，所有患者均完成治疗，因失访出组6 例，共104 例可评价，其中辅助化疗组54 例和常规治疗51 例，随访3 年，辅助化疗组总生存率、无疾病生存率均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。采用Kaplan-Meier 法和log-rank 进行总生存和无疾病生存分析，辅助化疗组均优于常规组（P＜0.05），考虑化疗可增加宫颈癌术后同步放化疗后总生存和无疾病生存。毒副反应方面，辅助化疗组粒细胞减少和血小板减少Ⅱ、Ⅳ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；辅助化疗组肝、肾功能损害Ⅱ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；辅助化疗组恶心呕吐Ⅰ、Ⅲ度比例均高于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。但考虑因常规治疗组同步放化疗结束后未再行任何治疗，而辅助化疗组化疗药物紫杉醇和顺铂主要毒性为血液学和消化道反应，且辅助化疗组毒副反应多为Ⅰ、Ⅱ度反应，患者可耐受。

综上所述，辅助化疗可提高宫颈癌患者术后淋巴结转移同步放化疗后临床预后，耐受性好，是值得临床进一步研究推广的安全有效的治疗方案。但因本研究样本数少，随访时间短，需进一步扩大临床样本及增加临床随访时间。