非小细胞肺癌EGFR通路靶向药物的研究进展

【摘  要】 非小细胞肺癌的发生发展中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是其中一条关键信号通路。靶向EGFR突变阳性的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）已显示出良好的治疗效果。

【关键词】非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;酪氨酸激酶抑制剂

【中图分类号】R734.2      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2020）06-0276-01

1 EGFR通路的靶向药物

1.1 第一代EGFR-TKIs

厄洛替尼和吉非替尼是可逆竞争性TKI。早期对肿瘤样本进行的分子研究最终证明，对厄洛替尼和吉非替尼有无应答的关键在于有无EGFR突变，携带突变型EGFR的NSCLC患者会产生应答。由于在有效率和无进展生存率（PFS）方面比标准铂类化疗有更好的活性，厄洛替尼和吉非替尼被批准为突变型EGFR晚期NSCLC患者的一线疗法，成为第一代EGFR-TKI。而在最近的研究中表明，埃克替尼可能是更行之有效的EGFR-TKI。Meta分析指出，埃克替尼与厄洛替尼和吉非替尼相比，具有更低的成本、更少的毒性和同等的疗效[1]。因此，埃克替尼可能是治疗晚期非小细胞肺癌更好的选择。

1.2 第二代EGFR-TKIs

第二代EGFR-TKI的代表阿法替尼，是一种强而有选择性的、不可逆转的抑制剂。与可逆竞争TKI相比，阿法替尼通过共价结合抑制激酶活性时间更长[2]。将阿法替尼与吉非替尼作为一线治疗方案进行比较时，阿法替尼明显改善了PFS。尤其是EGFR第19位外显子缺失时，阿法替尼是更好的一线药物选择项，因为它可以明显提高患者生存率[3]。阿法替尼最常见的与治疗有关的副作用有腹泻、皮疹/痤疮和口腔炎，而传统化疗的副作用有恶心、疲劳和食欲下降。相比之下阿法替尼能更好地控制咳嗽、呼吸困难和疼痛。虽然腹泻和皮疹等不良事件有时会严重到患者终止阿法替尼治疗，但根据病人的耐受性和副作用的经验可以逐步调整阿法替尼的剂量。Archer 1050报告中显示，EGFR/HER2共价抑制剂达克替尼对 EGFR突变患者的治疗效果优于吉非替尼，因此也被列为第二代EGFR-TKI[4]。

1.3第三代EGFR-TKIs

第三代EGFR-TKIs靶向EGFR激活和T790M抗性突变，对野生型 EGFR具有非常低的抑制作用。针对T790M突变的治疗药物有奥希替尼，纳扎替尼和PF-06747775，但多数仍处于临床研究阶段。其中，奥希替尼对原发性和获得性T790M突变患者都有疗效，已被批准用于T790M阳性且对EGFR-TKIs有获得性耐药的NSCLC患者。在表达EGFR T790M突变的细胞中，纳扎替尼的治疗窗口明显大于厄洛替尼和阿法替尼，在临床试验中，纳扎替尼也显示出了良好的安全性和有效性，可为EGFR T790M阳性患者提供有效、安全的EGFR-TKIs。PF-06747775作为一种高亲和力的不可逆抑制剂，对携带T790M突变的非小细胞肺癌具有较强的抗肿瘤作用，目前正在I期临床试验中进行评估。

1.4 第四代EGFR-TKI

EAI045是一种变构抑制剂，可以高选择性抑制L858R/T790M突变。EAI045联合西妥昔单抗能显著抑制L858R/T790M突变型肺癌小鼠模型的肿瘤生长，但因安全性问题未进入临床试验，研究人员在EAI045基础上研发了JBJ-04-125-02，对EGFRL858/T790M/C797S突变有抑制活性，而且毒性比EAI045小的多。JBJ-04-125-02联合奥希替尼方案有更强抗肿瘤活性，而且比联合西妥昔单抗方案的副作用更少，目前已经进入I期临床实验。

2 展望

随着EGFR靶向治疗药物的更新换代，这些药物在治疗EGFR突变型非小细胞肺癌中的最佳使用顺序或许是一个值得探讨的问题，合理的联合或序贯有助于提高临床疗效。靶向药物EGFR-TKIs虽然有效，却始终难以避免耐药的产生。今后几年的研究方向还会是以探索EGFR-TKIs的耐药机制为主，并不断开发新的靶向药物。

参考文献

[1] Liang W， Wu X， et al. Network meta-analysis of erlotinib， gefitinib， afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations. PLoS One[J]. 2014;9（2）：e85245.

[2] Solca F， Dahl G， et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib （BIBW 2992）， an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther[J]. 2012;343（2）：342-50.

[3] Sequist LV， Yang JC， et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol[J]. 2013;31（27）：3327-34.

[4] Wu YL， Cheng Y， et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer （ARCHER 1050）： a randomised， open-label， phase 3 trial. The Lancet Oncology[J]. 2017;18（11）：1454-66.

作者簡介：

钱紫君（1993-），女，汉，上海，医学科学硕士，研究方向：恶性肿瘤发生发展机制。