阿帕替尼治疗晚期肺癌对患者血清肿瘤标志物的影响研究

荆冠军,赵一鉴

陕西省商洛市中心医院(商洛 726000)

肺癌在我国的发病率及病死率逐年上升，严重威胁人类的健康，随着胃镜检查的不断普及，早期肺癌的确诊患者不断增多，但其7/10的肺癌患者首次诊断后确诊时已至晚期，失去了手术的最佳时机，5年内肺癌患者的生存率依然很低[1]。 目前，治疗晚期肺癌的主要方式有化疗、放疗、分子靶向治疗及免疫治疗等，但多数研究者发现放疗化疗对晚期肺癌患者的治疗效果不显著，且多数患者的耐受性较差，免疫治疗因患者经济有限限制了其临床应用[2]。为克服上述现状，许多学者致力于分子靶向药物的研究，因分子靶向药物的疗效显著，副作用较小，价格适中，在临床治疗实践中得到普遍的推广及应用。治疗肺癌晚期的常见药物主要有吉非替尼、厄洛替尼等，此药物仅适用于肺癌晚期患者表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)的基因突变[3]。而以血管生成的靶点药物主要有贝伐单抗、内皮抑素、阿帕替尼等。随着临床治疗的不断推广及应用，阿帕替尼作用于其他实体肿瘤的临床治疗研究，根据肺癌患者的机体状况和肿瘤病理情况，选择相应的治疗方法。化疗是目前最常见的治疗晚期癌症的手段，治疗晚期肺癌的化疗药物种类较多，主要有铂类药、紫杉醇、多西他赛等化疗药物，病情可得到暂时的控制，但在6个月后病情可再次发生并加重[4]，有违背临床治疗的效果。目前，阿帕替尼作为我国首个上市的抗肿瘤靶向药物，在治疗晚期胃癌、腺癌的疗效显著[5]。阿帕替尼不依附于传统药物，作为一种新型的肿瘤靶向药物应用于多种肿瘤的临床治疗中，并取得了显著的疗效。本研究收集于陕西省商洛市中心医院肺癌晚期的患者，通过口服阿帕替尼治疗，观察其对晚期肺癌患者癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)、鳞状细胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen,SCC)、细胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment,CyFRA21-1)血清指标，为临床治疗晚期肺癌提供科学依据。

资料与方法

1 一般资料 患者的临床资料均收集于2015年3月至2018年12月陕西省商洛市中心医院82例晚期肺癌患者，患者均经病理学诊断。病例纳入标准：①≥18周岁；②符合原发性肺癌诊断标准[6]；③各患者知情本研究并签署知情同意；④≥12个月存活期；⑤患者均能进行正常的交流和读写能力，自愿参与临床研究。排除标准：①无法耐受治疗副反应的患者；②肝、肾等重要器官有疾病者；③不能正常交流的患者；④采用其他药物化疗过的患者；⑤拒绝接受治疗的患者。男67例，女15例，年龄47～81岁，中位年龄56岁，选取健康的同期体检者80例，男性59例，女性21例，年龄40～78岁，中位年龄54岁，患有肺部良性疾病的患者75例，男性56例，女性19例，年龄37～81岁，中位年龄42岁。三组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 研究方法

2.1 血清相关指标的检测[7]：患者在住院治疗前，空腹抽取患者静脉血5 ml于无菌的EP管中,3000 r/min离心 5 min，取血清于无菌的EP管中，置于-20 ℃冰箱中保存备用。血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的检测采用相对应的试剂盒(试剂盒均购于深圳新产业生物医学工程有限公司)，测定其值采用全自动化学发光免疫分析仪(Roche Elecsys 2010)，低速离心机(Microfuge 20R)，恒温振荡器(BWY-111B)，加样器(AK29-Xantus-440H/150)。各测定指标正常值的波动范围见表1。

表1 肺癌血清标志物正常值的波动范围

2.2 阿帕替尼疗效的评估:餐后半小时口服阿帕替尼，1次/d，750 mg/(次·d)，28 d为一个治疗周期，共4个疗程,每次化疗结束后进行血清肿瘤标志物的检测。治疗效果的评价，在阿帕替尼治疗晚期肺癌期间，每6周通过CT或MRI复查1次，治疗4 个月后比较肺癌患者血清标志物CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的变化。阿帕替尼治疗效果的评定标准，依据WHO 制定的RECIST标准评定[8]，即为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),对于接受阿帕替尼治疗的患者，分别于阿帕替尼治疗28 d后检测血清肿瘤标志物的值。ORR(客观缓解率)=(CR+ PR)/总例数×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+ SD)/总例数×100%;无进展生存期(PFS)=阿帕替尼开始治疗至病灶转移或死亡的原因;敏感度=肺癌患者的肿瘤标志物阳性例数/肺癌患者总例;特异度=良性肺疾病患者的肿瘤标志物阴性例数/良性肺疾病患者总例数。

结 果

1 各组血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的比较 与肺癌组相比，良性肺疾病组、健康组血清的CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1较低，比较差异无统计学意义(P<0.05)；肺癌组、良性肺疾病组的血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值较健康组均有升高，与肺癌组比较差异有统计学意义(P<0.05)，与良性肺疾病组比较差异无统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 各组血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的比较

2 阿帕替尼对晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的影响 与健康组相比，肺癌组的CEA、CA125、NSE、SCC 和CYFRA21-1血清肿瘤标志物均有上升，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与肺癌组相比，在治疗1个月后的CEA，治疗2个月后的CEA、CA125，治疗3个月后的CEA、CA125、SCC、CyFRA21-1及治疗4个月后的CEA、 CA125、 NSE、 SCC 和CYFRA21-1均降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)；与健康组相比，在治疗1、2个月后的CEA、 CA125、 NSE、SCC 、CYFRA21-1，3个月后的CEA、 CA125、 NSE、SCC，4个月后的CEA、 CA125、 SCC均降低，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 阿帕替尼对晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的影响

3 患者血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1阳性率的比较 5种血清肿瘤标志物联合后，敏感度显著高于单一检测的肿瘤标志物，见表4。

表4 阿帕替尼治疗后血清标志物阳性率的比较

4 阿帕替尼治疗后的疗效评估 82例肺癌晚期患者中 14例达到PR，部分缓解率为17.07%；38例达到PD，进展率为43.34%；30例达到SD,稳定率为36.58%；0例达到CR，ORR(客观缓解率)为17.07%；DCR(疾病控制率)为53.66%，总生存时间(OS)超过6个月。

讨 论

肺癌是严重威胁人类健康与生存的恶性肿瘤之一，我国肺癌的病发率逐年递增，高达至3/10[9]，其致死率位居我国首位。肺部肿瘤的病因复杂，其早期的临床症状及体貌特征特异性较低，确诊后的多数患者已错失最佳的手术治疗时间，造成了治疗该病的困难。晚期肺癌的自然生存期在16周左右，目前临床治疗晚期肺癌的手段主要是化疗，可有效的缓解病情，提高生活质量及生存时间。目前，晚期肺癌的化疗主要依靠于分子靶向药物的治疗，因其具有特异性，副作用较小，患者容易接受，疗效显著。肿瘤治疗有全身转至局部，均能抑制肿瘤细胞的生长，进而抑制血管内皮生长因子的生长。而阿帕替尼是国内首个自主研发的抑制肿瘤细胞多靶点的小分子靶向化疗药物，目前在全球范围内推广并应用于晚期肺癌的治疗，其以血管内皮生长因子受体为通路作用于病灶部位，抑制肿瘤细胞血管内皮生长因子的生成，降低了肿瘤细胞血管生成的速度与数量，服用阿帕替尼后降低了血管内皮生长因子与其受体的结合，使得下游通路中的酪氨酸激酶活性增加，下游通路失活[10]。阿帕替尼是抑制肿瘤细胞生长的靶向药物，主要是通过抑制肿瘤细胞血液的供应，致肿瘤细胞缺少营养物质而凋亡[11]。本研究结果证实了阿帕替尼治疗癌症的疗效，阿帕替尼在治疗前，需要患者的机体及精神状况良好，其药后能延长患者预期的寿命、提高了客观缓解率、疾病控制率及临床疗效。

近年来，随着人们生活水平的不断提高，肺癌发病率和病死率不断的升高，主要是由于吸烟、环境污染、既往慢性肺病、遗传等因素。肺癌血清学标志物CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的检测、观察疗效和检测复发都具有一定的临床应用价值，但其单项的指标检测对肺癌的诊断及治疗灵敏度均不显著[12]。肺癌血清标志物与肺癌组织的分型密切相关，肺癌组织分型不同，标志物也不同，肿瘤各标记指标采用全自动化学发光免疫分析仪检测并分析了健康人和肺癌晚期患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的联合检测，以此评价阿帕替尼对晚期肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1值的表达情况及临床意义。研究结果表明，阿帕替尼能有效的降低肺癌晚期患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值，因阿帕替尼具有高度的选择性，竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号的转导，抑制肿瘤组织新血管的生成[13]。阿帕替尼经肠道吸收后，聚集于肿瘤细胞的血管内，特异性的结合VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP，抑制VEGF与VEGFR-2的结合，激活下游信号的相关分子，进而抑制肿瘤细胞血管内皮细胞的增值、转移及肿瘤细胞新血管的形成[14]。随着治疗时间的延长，肺癌患者血清CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值降低越显著，但其值在治疗1个月、2个月、3个月、4个月后均高于健康组。这可能与肺癌患者机体的免疫、生活环境、个体的体质量差异、药物吸收度等因素有关。具体因素的相关性有待进一步研究。

肺癌血清的肿瘤标志物(CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1)检测在其临床诊断、分型中为重要的参考指标，但标志物的检测具有一定的局限性，主要存在于其合理的应用及正确的评估。CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1均是临床中应用较多的肿瘤标志物，但其中各肿瘤标志物的诊断价值及特定的肿瘤标志物仍不确定。

CEA作为抗原可引起患者机体内的免疫反应，正常人的血清中微量存在。临床中常用于大肠癌、乳腺癌及肺癌的监测、病情发展及疗效判断，其特异性及灵敏性均不强，在肿瘤患者体内的血清值也会相应的升高，是鉴定肿瘤良性恶性的重要指标之一，在多数肿瘤的诊断和疗效上仅有辅助价值，而与大肠癌的相关性密切，肠癌晚期，CEA患者体内血清值较高[15]。与本研究结果相似，本研究中，晚期肺癌患者的CEA值高于健康组、良性肺疾病组。

CA125糖类抗原是人体最常见的一类激素，常用于卵巢癌诊断的标志物之一，且与胰腺癌、肺癌、胃癌等肿瘤中有一定的阳性率，阳性率分别为50%、44%、47%，正常的血清值范围为0～35 kU/L。本研究中，肺癌组的CA125阳性率为13%、血清值为74.08 kU/L，血清值高于健康组，这与王媛等[7]研究结果相似。阿帕替尼治疗后，血清值随治疗时间降低，这表明，阿帕替尼能显著降低肺癌患者CA125的值。

NSE是非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰腺内分泌瘤等肿瘤的血清标志物，具有重要的临床应用价值，一方面用于诊断，另一方面常用于监测肿瘤患者的病情、疗效及复发[16]。但单一的NSE并不能真正的应用于小细胞肺癌的诊断，研究[17]表明，肿瘤患者血清中NSE活性水同小细胞肺癌的活性相关，与本研究结果相似，多数患者在经过阿帕替尼靶向药物治疗后，肺部组织缩小的瘤块患者，其血清中的NSE显著降低。但有学者研究表明，患者经治疗后，病情得到控制并稳定的患者，血清中NSE值在正常的波动范围内。NSE活性在治疗后无显著降低的患者，表明病情控制不理想。

SCC最初用于宫颈癌、外阴癌诊断的标志物之一，研究者后续发现在食管癌、肺癌等中异常高度表达，具有良好特异性的鳞癌标志物，根据鳞状细胞相关抗原的增高，有助于肿瘤分型、鉴定、判断疗效及复发转移，特异性较强的一个肿瘤标志物。本研究结果，阿帕替尼治疗后，肺癌患者体内的SCC值降低，但未恢复至正常值水平，说明患者体内可能有肿瘤残存。

CYFRA21-1值的升高与肺部疾病有一定的关联，其特异性不强。但其在鳞状上皮癌的灵敏度及特异性均较强，CYFRA21-1是临床检测肺癌的首选标志物之一，对肺癌诊断、疗效及预后判断均具有重要的意义。研究结果表明在治疗4个月后，肺癌患者体内的CYFRA21-1值降低，已恢复至正常值的水平范围，表明阿帕替尼对晚期肺癌的疗效较好。

本研究结果表明，患者体内血清中CEA、CA125、NSE、SCC、CyFRA21-1的值各有侧重，联合检测可互补不足，且联合检测的敏感度显著高于单一检测的敏感度，这与王玲等[18]研究者的研究结果相似。均提高了在肺癌诊断、辅助治疗中的应用价值，对病情的判断及疗效均有一定的帮助。