Segawa综合征1例临床分析

李丹丹，李红霞，何喜宁

(陕西省康复医院儿童康复科，陕西 西安 710065)

Segawa综合征又称“多巴胺反应性肌张力障碍”(dopa-responsive dystonia，DRD)，于1976年由Segawa等[1]最先报道，是一种罕见的遗传性运动障碍性疾病，通过常染色体显性或隐性方式遗传；其中有一种隐性遗传的变异型，后来发现是由于酪氨酸羟化酶TH基因突变所致，酪氨酸羟化酶参与了多巴胺的合成，其编码基因的突变可导致多巴胺合成障碍，从而使体内多巴胺水平降低，引起运动障碍性疾病；但多巴胺受体及其他代谢酶类未受影响，故该病对多巴胺反应良好[2-3]。目前国内外尚无明确的临床诊断方法，误诊率极高。该病好发于儿童或青少年，对小剂量多巴胺制剂具有良好的反应性，可长期用药控制病情发展[4]。陕西省康复医院于2019年2月收治了1例Segawa综合征患儿，经过基因检测确诊为TH基因突变致病，现报道如下。

1临床资料

1.1一般情况

患儿，男，1岁5个月，以“发现四肢活动不利5月余”之代诉于2019年2月14日入院。5个月前患儿无明显诱因出现精神差，紧张时有四肢肌张力增高、头部扭转、四肢双侧不对称、俯卧位不能抬头、双上肢不能上举、不能摆坐、四肢肌肉无力表现。于外院行颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)显示：脑白质局部髓鞘形成欠佳，全脊髓磁共振(magnetic resonance，MR)、肌电图、脑电图、人类疱疹病毒(human herpes virus，HHV)、血清氨基酸等检查未见异常；考虑“脑白质病待查：急性播散性脑脊髓炎？遗传性脑白质病？”；给予神经节苷脂营养神经、注射人免疫球蛋白抗炎、甲泼尼龙冲击治疗等，症状未见改善，且逐渐加重，不能抬头、翻身。随后转至本院。无特殊既往史、个人史、家族史。

1.2入院查体情况

患儿神志清，精神可，面色苍白，烦躁，易哭闹，体重11kg，竖头不稳，不能翻身、独坐，扶站时双下肢不能负重，双足内翻、尖足，双手无主动抓握意识，拇指内收，无主动语言，不愿与人交流，不能抱奶瓶喝奶，大小便不能示意；心肺腹未见明显异常，颅神经检查未见异常；紧张或受刺激时肌张力增高，呈非对称性姿势；四肢肌力2级，肌张力：双侧旋前圆肌、内收肌1级，双侧腘绳肌1+级，双侧小腿三头肌2级，双侧足背屈角-55°～10°；双侧膝腱、跟腱反射亢进，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性；非对称性紧张性颈反射、侧弯反射阳性，指鼻、对指、轮替试验不能配合。Peabody评估显示：姿势原始6分，相当1月龄；移动原始分3分，相当1月龄；实物操作原始分0分，相当于1月龄；抓握原始分0分，相当于1月龄；视觉-整合原始分13分，相当于2月龄；粗大运动发育商(gross motor quotient，GMQ)为48，精细运动发育商(fine motor quotient，FMQ)为46，总体运动发育商(total motor quotient，TMQ)为43。

1.3辅助检查情况

血尿粪常规、肝功、肾功、血糖、心肌酶、电解质、心电图、胸片、骨盆X线未见明显异常；颅脑MRI显示双侧大脑白质多发脱髓鞘样病灶；基因检测发现患儿TH基因上2个杂合变异，这两个变异分别遗传自父亲和母亲，构成复合杂合变异，见图1、图2、图3。

图1 家系图

图2 Sanger测序变异1峰图(TH:NM_000360:exon13:c.G1358T:p.R453L)

图3 Sanger测序变异2峰图(TH:NM_000360:exon5:c.G605A:p.R202H)

1.4治疗情况

结合病史、临床体征和症状、辅助检查结果，该病例确诊为“Segawa综合征”。经团队评估，制定综合治疗方案，①药物治疗：按左旋多巴3mg·kg-1·d-1给予美多芭(国药准字号H10930198，左旋多巴200mg和苄丝肼50mg/片)1/6片口服。②综合康复训练：a.肢体综合训练，按照儿童生长发育顺序，采用Bobath疗法，通过关键点刺激、反射性抑制手法、促通手法等，促通正常姿势和运动功能发展，训练量应从小到大；b.多感官游戏治疗，缓解患儿焦虑情绪，提高训练的依从性。③物理因子治疗——蜡疗：按患儿双侧腘绳肌、小腿三头肌面积大小，用一次性塑料薄膜包裹加热石蜡后直接敷于治疗部位，每次15分钟，缓解双下肢肌张力。④家庭康复延伸指导：医生、治疗师根据患儿训练情况制定适宜的家庭康复延伸指导，巩固、延伸康复疗效。治疗2天后患儿症状出现了变化，功能明显改善，哭闹焦虑情绪明显减轻，异常姿势减少，能竖头90°维持1分钟，能翻身、摆坐，双手可大把抓握。随后继续口服美多芭及间断性康复训练8个月有余，未出现明显药物不良反应。患儿非对称性姿势消失，能独站、独行，足内翻好转，足跟可着地，双手可搭2～3层积木，能用勺子进食，会说叠音或单音词，会指认五官，可配合穿、脱衣服，可示意大、小便。经Peabody评估显示：姿势原始38分，相当18月龄；移动原始分74分，相当14月龄；实物操作原始分5分，相当于13月龄；抓握原始分40分，相当于14月龄；视觉-整合原始分76分，相当于16月龄；GMQ为66，FMQ为73，TMQ为66。

2讨论

2.1病因及临床特点

Segawa综合征是一种罕见的遗传病，在原发性肌张力障碍中属于第五型，其患病率为(0.5～1.0)/100万[5]，女性∶男性为2∶1～4∶1，且女性的外显率更高。中国Segawa综合征患者主要以GTPCHI基因突变为主[6]。该病通常在婴儿期至12岁之间发病，平均发病年龄为6岁，少数在成年期发病；其占儿童和青少年原发性肌张力障碍的5%～10%[7]。但在早期，尤其是婴幼儿期，由于症状不典型易被误诊，如脑瘫、早发型帕金森病、发育迟缓及其他类型的肌张力障碍，导致延误疾病的治疗，部分患者确诊时已遗留有明显的后遗症[8]。

该病遗传方式有常染色体显性、隐性及散发，目前已报道致病基因有3个：GCH1、TH和SPR[9]。国外文献报道显示，GCH1基因突变所致常染色体显性遗传模式平均占65%[10]，TH和SPR基因突变所致常染色体隐性遗传模式占10%～15%；而国内的小样本家系研究中发现GCH1基因的突变率为70%[11]。本资料的患儿基因突变为TH复合杂合突变，TH基因上有2个杂合变异，变异1为临床意义未明变异，变异2为致病性变异。

Segawa综合征临床表现可大致分为轻、重两型，轻型表现为1岁以内起病的进展性运动减少——僵硬综合征及广泛的肌张力障碍，少数患儿可在1～6岁起病，此类患儿相对于重型而言具有更好的左旋多巴的反应性；重型可表现为围生期起病的严重脑病，昼夜波动的肌张力障碍，通常为清晨症状较轻，随后逐渐加重，常合并有自主神经功能紊乱。患儿长期肢体肌张力障碍可继发骨骼畸形而致残，同时两型都可合并面具脸、震颤、姿势维持障碍、抽搐、锥体外系相关症状及其他帕金森样临床特征。本资料的患儿1岁起病，病情进行性加重，突然出现四肢肌肉无力，不能独站、独坐，逐渐发展为头颈四肢主动运动减退，肌张力障碍，足内翻，姿势不对称。仅给予其单纯的康复训练，症状改善不明显；结合口服小剂量美多芭后，有明显疗效，符合Segawa综合征的临床特点。

2.2治疗及预后

Segawa综合征常易被误诊，需要与肝豆状核变性、早发型帕金森、脊髓小脑共济失调等多种疾病鉴别[12]，做到早发现、早诊断、早治疗。虽然，小剂量多巴胺制剂对Segawa综合征有戏剧性和持久性反应效果，长期服用左旋多巴无需增加剂量，且不会出现左旋多巴的运动并发症[13]，但迄今为止尚无儿童用药的标准[14]。有文献报道，多巴胺制剂的起始剂量通常为1mg·kg-1·d-1，4～5mg·kg-1·d-1时就能最大限度地改善临床症状，如出现恶心、呕吐、嗜睡、运动障碍、震颤等不良反应则适当减量；早期诊治非常重要，对儿童有一定的治愈率，而成人需终身服药，预后良好[15-16]。

本例患儿，第一天按左旋多巴1mg·kg-1·d-1给予美多芭1/20片(左旋多巴11mg)口服，但家属未按照医嘱执行；第二天对家属进行健康宣教，并结合文献报道[7，16]、患儿的临床情况及家属便捷操作需求，试验性加量，按左旋多巴3mg·kg-1·d-1给予美多芭1/6片(左旋多巴33mg)口服后，效果明显且持续有效，所以未再继续加量。在给予患儿综合康复训练的同时，指导其家长进行家庭康复训练延伸，提高患儿的运动、语言、认知及日常生活自理能力，改善其生活质量。

总之，对于早期存在肌张力障碍，临床拟诊Segawa综合征前，需完善颅脑MRI、血清铜蓝蛋白及眼部K-F环等检查，基因检测是确诊的手段。对于疑似病例，应尽早行相关辅助检查及基因测序诊断，避免延误病情。