PCOS不同临床表型的关系分析

钟兴明，顾 恒，苗竹林，殷 倩，黄垂灿，井立鹏

(1.广东省计划生育专科医院生殖免疫与遗传中心，广东 广州 510600；2.国家卫生健康委员会男性生殖与遗传重点实验室，广东 广州 510600；3.暨南大学公共卫生学院，广东 广州 510500)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的内分泌紊乱疾病。在育龄妇女人群中该病发病率为6%～15%[1]。由于发病机制不明，病因尚不清楚，PCOS的临床表现具有高度的异质性和复杂性，给临床诊断带来了挑战和争议。本研究通过分析PCOS患者不同临床表型的相关性，有利于准确识别不同临床表型特征及其对患者内分泌和代谢产生的影响，对合理诊断与治疗PCOS及探讨其发病机制有重要意义。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取2013年6月至2015年12月于广东省计划生育专科医院就诊的年龄在20～39岁的PCOS女性患者301例作为病例组；同期随机选取到本院进行生殖健康专科检查的年龄在20～35岁的女性135例作为对照组。本研究内容已通过广东省计划生育专科医院医学伦理委员会，且两组患者均自愿签署了知情同意书。

1.2病例纳入标准

病例组纳入标准：PCOS诊断标准参照美国生殖医学学会(ASRM)鹿特丹工作组修正的诊断标准[2]。对照组纳入标准：月经规则，且有正常生育史。

1.3病例排除标准

病例组排除标准：年龄<18岁或>39岁，近3个月内使用雌孕激素等药物；伴有严重精神性疾病，无法进行有效沟通者；对照组排除标准：年龄<20岁或>35岁，家族中有高血压、心血管疾病等疾病，以及糖尿病等代谢性疾病病史或不良妊娠史。

1.4判定标准

病例组根据PCOS常见的临床特征，包括雄激素过多、胰岛素抵抗和肥胖等进行分组。高雄激素症(hyperandrogenism，HA)包括高雄激素血症(hyperandrogenemia)和高雄激素体征，高雄激素血症的诊断标准为：睾酮(T)>1.97nmol/L；高雄激素体征的诊断标准为F-G评分>6分。目前我国胰岛素抵抗(IR)的判定标准是根据全国糖尿病防治组测算的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)>2.69。肥胖的诊断标准为身体质量指数(body mass index，BMI)>25kg/m2。

1.5研究方法

1.5.1体格检查

所有研究对象于血样采集当天测量身高、体重、腰围、臀围。身高测量要求赤足，并精确到0.1m；体重测量要求尽量除去多余衣物，并精确到0.1kg。BMI=体重(kg)/[身高(m)]2。腰围测量脐水平周径，臀围测量臀部隆起部分最大周径，单位均为厘米(cm)，并计算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)。所有指标均由同一名医师测量及记录，测量仪器固定。

1.5.2 B超检查

所有研究对象行阴道超声检查，测量并详细记录子宫、卵巢形态，以及窦卵泡计数、卵巢体积大小，由同一医师在同一台机器上进行。行双侧卵巢窦卵泡计数，单侧直径<10mm的卵泡数>10个诊断为多囊卵巢。

1.5.3观察指标及实验室检测方法

①性激素检测：于患者月经周期第2～3天抽血检测性激素水平，包括：卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、T，采用免疫化学发光法。②甲状腺功能检测：患者于空腹状态下进行三碘甲腺原氨酸(triiodomethyl hydrochloric acid，T3)、甲状腺素(tetraiodomethyl hydrochloric acid，T4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)检测，检测方法为免疫化学发光法。③空腹血糖和胰岛素检测：抽血前嘱研究对象每天进食至少300g的碳水化合物，共3d，过夜禁食10～12h后抽取肘静脉血测空腹血浆葡萄糖(FPG)和空腹血浆胰岛素(FINS)，检测方法为葡萄糖氧化酶法；同时空腹抽血测定胰岛素，测定方法为免疫化学发光法。HOMA-IR=空腹胰岛素(μIU/mL)×空腹血糖(mmol/L)/22.5。

1.6统计学方法

运用Epi Data 3.0软件建立数据库，数据分析采用SPSS 16.0软件进行。计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验。各组样本均数比较用单因素方差分析。采用Logistic回归分析PCOS的相关影响因素，各临床表型之间的相关性采用卡方检验。对于BMI的校正应用协方差分析。以检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1病例组与对照组临床资料比较

病例组与对照组月经周期、体重、BMI比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，性激素FSH、LH、PRL、T水平两组比较差异也均有统计学意义(均P<0.05)。两组年龄、E2、LH/FSH、HOMA-IR差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 病例组与对照组基本临床资料比较

2.2病例组与对照组临床表型比较

以HA、IR为主体，根据PCOS常见的临床特征分为全无症状、仅HA、仅IR、仅肥胖、HA+IR、IR+肥胖、IR+肥胖和HA+IR+肥胖等单一或组合表型，见表2。在301例PCOS组中，29例无任何临床表现，HA+IR者占30.23%(91/301)，仅有HA者占24.25%(73/301)，其次为HA+IR+肥胖占15.28%(46/301)，IR+肥胖和仅肥胖分别为9.63%(18/301)和1.66%(5/301)。所有PCOS病例中，表现出肥胖者占26.42%(79/301)，IR者占61.13%(184/301)，HA占73.09%(220/301)。对照组与病例组在仅HA、仅IR、HA+IR、IR+肥胖、HA+IR+肥胖等单独或组合临床特征表型有显著差异(均P<0.05)。

表2 对照组与病例组不同临床表型发生情况[n(%)]

2.3 PCOS影响因素的Logistic回归分析结果

将HA、IR和肥胖进行交互关联分析，Model 1未校正年龄和BMI的影响，Model 2校正了年龄和BMI的影响。Logistic回归分析结果显示Model 1中HA(OR=4.81，95%CI：2.06～11.21)及IR、HA+IR、IR+肥胖及HA+IR+肥胖表型(β=20.88)是PCOS的主要影响因素(均P<0.05)，Model 2中仅HA是PCOS的主要影响因素(OR=4.67，95%CI：1.97～11.08，P<0.05)，见表3。

表3 PCOS影响因素的Logistic回归分析

3讨论

3.1 PCOS的高度临床异质性为临床诊疗带来困惑

PCOS是一种发病多因性、临床表现高度异质性的生殖障碍和代谢紊乱综合征[3]。其临床表现主要为闭经、不孕、多毛、痤疮和肥胖等，且伴有IR、高胰岛素血症和高脂血症等代谢异常[4]。PCOS病因不明，目前认为是多因素作用诱发；临床表现呈现高度异质性，病变涉及多个系统。由于该病病因复杂、临床表现多样，对PCOS的诊断还存在很多争议，不同的国家、种族和群体临床表型和诊断标准都存在差异，目前国内外存在多个不同的诊断标准[2，5-6]。在众多的诊断标准中，普遍认为高雄激素血症是主要的临床表现，IR参与了PCOS病理生理过程[7]；肥胖可以导致或加重IR，不同的IR及肥胖水平对内分泌代谢及雄激素过多症状的影响有较大差异。基于我国汉族人群PCOS的流行病学调查显示，2012年对PCOS的诊断将月经稀发、闭经或不规则子宫出血作为必要的条件，而高雄激素血症或高雄激素的临床表现作为诊断的备选条件[5]。

3.2 HA是PCOS最常见的临床特征

本研究中，144例对照组中129例无任何临床表现，仅仅有2例HA、2例肥胖和2例HA+肥胖。而301例PCOS组中，29例无任何临床表现，HA+IR者占30.23%(91/301)，仅有HA者占24.25%(73/301)，其次为HA+IR+肥胖占15.28%(46/301)，IR+肥胖及仅肥胖分别为9.63%(29/301)和1.66%(5/301)。所有PCOS病例中，表现出肥胖者占26.42%(79/301)，IR者占61.13%(184/301)，HA占73.09%(220/301)。提示HA是PCOS最主要的临床特征，其次为IR和肥胖。有报道表明PCOS患者70%出现外周血LH持续升高，42%合并肥胖[8]，而PCOS合并肥胖的患者50%以上存在IR，即使非肥胖的PCOS患者也有约22%存在IR[9]。本研究中，非肥胖的PCOS患者所占比例为26.24%(79/301)，与文献相比，肥胖者所占比例偏低[9]。本文病例为门诊不孕患者，这类患者通常表现为内分泌失调和月经异常，在临床表型上以HA相对明显。

3.3高雄激素血症和IR是PCOS基本的临床表型

本研究基于PCOS的两个基本病理生理特征——高雄激素血症和高胰岛素血症，将高雄激素血症和IR作为两个基本的临床表型，结合临床上PCOS常伴发的肥胖和卵巢多囊样改变等，分析单一临床表型和组合临床表型在PCOS中的发生情况，以期明确不同PCOS临床表型的病理生理特点和发病机制，对临床的诊疗有重要的指导意义。我们的资料显示，HA、IR、HA+IR、IR+肥胖、HA+IR+肥胖等单独或组合临床表型所占比例在两组有显著差异(P<0.05)；而单纯肥胖和HA+肥胖组合两项表型所占比例在两组间比较无显著差异(P>0.05)。临床表型分析也提示HA和IR是PCOS的基本病理生理特征，尽管50%～70%的PCOS患者伴有肥胖，但只能认为肥胖是PCOS伴随的现象而不能作为主要的病理生理特征，不能作为PCOS的诊断依据。现有的研究对不同的肥胖和IR程度对雄激素水平的影响仍有争论[10-11]。我们前期的研究认为，肥胖是PCOS患者雄激素过多的高危因素，与肥胖密切相关的高胰岛素血症是高雄激素形成的主要原因[12]。部分非肥胖的PCOS患者也伴有IR，其发生机制可能与异常升高的黄体生成素(LH)有关。

3.4 HA、IR和肥胖等因素对PCOS临床表型的交互作用

将HA、IR和肥胖进行交互关联分析，在未校正年龄和BMI的影响的模型里，HA、IR、HA+IR、IR+肥胖及HA+IR+肥胖是PCOS的主要影响因素；而在校正年龄和BMI的影响后，仅HA是PCOS的主要影响因素。通过对影响PCOS的各种因素进行Logistic回归分析提示，HA是PCOS发生的基础，虽然PCOS的临床表现具有高度的异质性，但在各种临床特征中，HA仍然是最重要的临床特征。临床上高雄激素体征与高雄激素血症一样，在PCOS发病机制中占重要地位，二者并不能相互替代，分别具有独立的病理生理作用[13]。而BMI、肥胖等可以通过诱导IR、促进高胰岛素血症的发生[14]，引起高雄激素血症而最终导致PCOS的发生。总的来说，PCOS的临床表现具有高度异质性，在不同人群、不同个体可能表现不同。在围绕高雄激素血症这一基本病理生理特征的基础上，明确不同临床表型之间的相互作用，以期为进一步的病因学和治疗学研究提供理论基础。