达格列净在合并2型糖尿病的射血分数中间值心力衰竭患者中的研究

2020-10-19戴日新刘露佳杨锡恒苏强钱宗杰

实用医学杂志 2020年18期

戴日新刘露佳杨锡恒苏强钱宗杰

桂林医学院附属医院（广西桂林541001）

近年来，射血分数中间值的心力衰竭（heart failure with mid⁃range ejection fraction，HFmrEF）作为心衰新分型的一种，约占心衰患者的17%～25%［1-2］，越来越引起关注。与其他类型心衰患者相比，HFmrEF 有着同样高的病死率和不良预后［3］，而其病理生理机制尚未完全清楚，相关药物治疗效果缺乏有效循证依据。有报道称HFmrEF 为射血分数保留心衰与射血分数降低心衰的变化阶段［4］。因此HFmrEF 的早期药物干预逆转心衰阶段成为一个迫切的问题。达格列净作为钠⁃葡萄糖共转运体2 的抑制剂（sodium⁃glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i），是一类针对2 型糖尿病患者的新型口服降糖药。现有研究发现［5］，达格列净作为SGLT2 抑制剂的代表药物，具有降低肾小球囊内压，减少交感、醛固酮系统激活，降低尿钠重吸收，具有潜在的抗炎拮抗内分泌系统的多重抗心衰作用［6-8］，然而在合并糖尿病的射血分数中间值或射血分数保留心衰患者中，达格列净是否存在获益目前尚未见相关临床研究。针对这类合并糖尿病的HFmrEF 人群，临床关注度不足，药物治疗及预防尚无相关研究及临床循证依据，因此本研究探讨达格列净在这组人群的治疗作用，试图证实达格列净改善合并2 型糖尿病的HFmrEF 患者的炎症指标及心衰指标，同时观察达格列净是否能进一步改善HFmrEF 患者近期心功能分级及心脏超声功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年10月至2019年10月在桂林医学院附属医院门诊就诊的合并2 型糖尿病HFmrEF 患者共50 例（纽约心脏病协会NYHAⅠ～Ⅲ级）。2 型糖尿病诊断标准采用2017年中国糖尿病防治指南标准诊断［9］。HFmrEF 诊断采用2016年欧洲心脏病协会心力衰竭指南［10］：存在临床心衰症状或体征，心脏彩超采用改良Simpson法检测左室射血分数40% ≤LVEF ≤50%。排除标准：（1）年龄≥80 岁；（2）无口服阿卡波糖或双胍类或达格列净降糖药物禁忌或胰岛素使用禁忌（为避免其他口服降糖药对研究终点干扰，如磺脲类增加心脏事件的影响，本研究只入选简单的降糖药物方案患者排除了使用其他类型口服降糖药患者）；（3）对相关药物过敏；（4）NYHAⅣ级；（5）患有急性左心衰、恶性心律失常、高度房室传导阻滞、肝功能异常、GRF < 60%、洋地黄中毒、严重感染、肺源性心脏病、瓣膜性心脏病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、血液系统疾病但不能长期坚持服用药物治疗者。本研究均取得患者知情同意并签署临床伦理同意书，也通过我院伦理委员会审核，伦理批号为［桂医⁃伦（2018）11 号）］。

1.2 分组及随访入选患者采用双色球分为两组，达格列净观察组24 例，对照组26 例，两组均给予标准心衰治疗方案，包括低盐饮食、积极治疗原发病病因及诱因。入组时根据患者心功能情况联合应用利尿剂。使用厄贝沙坦37.5～75.0 mg、美托洛尔缓释片23.75～47.5 mg 每天1 次，并根据血压心率进行调整。降糖方案根据血糖情况使用阿卡波糖、二甲双胍、胰岛素药物，根据血糖调整剂量。观察组在对照组药物方案基础上加用达格列净（阿斯利康公司，国药准字J20170039）5 mg/d，观察疗程6 个月。每1 个月进行电话随访或门诊随访。入选患者均在入组时及服药第6 个月后分别进行血清学生化检测及心超检测、6 min 步行距离检测。

1.3 检测指标采用荧光素免疫化学发光法测定NT⁃proBNP、免疫比浊法测定hsCRP、酶联免疫吸附法测定sST2。血标本均在行心超及6 min 步行距离测试同一天抽取，均送至桂林医学院附属医院检验科检测。心脏结构功能均在桂林医学院附属医院心超室由2 人共同完成，采用改良Simpson法检测记录左室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）。6 min 步行距离测定均在桂林医学院附属医院心内科门诊检测记录。

1.4 统计学方法采用SPSS 15.0 统计软件进行临床试验数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验，治疗前后比较采用配对t检验，两变量间关系采用线性回归Pearson相关分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组间临床基线特征入选患者的年龄、性别、血压、心率、心功能分级、心衰治疗基础药物类型、降糖药物治疗类型使用率在观察组及对照组间差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组间治疗前后血清生化检测指标比较与治疗前比较，两组治疗后的糖化血红蛋白（HbA1c）、Hs⁃CRP、NT⁃proBNP、sST⁃2 均得到改善（均P<0.05），而血肌酐在治疗前后差异无统计学意义。治疗后的观察组与对照组HbA1c、血肌酐值比较，两组差异无统计学意义（均P> 0.05）。治疗后观察组与对照组的Hs⁃CRP、NT⁃proBNP、sST⁃2 比较，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组心功能症状及心脏超声功能参数比较观察组治疗6 个月后病房6 min 步行距离比同期对照组步行距离有明显提高，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。而心脏功能超声参数LVEDD、LVEF 在两组间差异无统计学意义（均P> 0.05），见表4。

2.4 血清学生化指标与6 min 步行距离的Pearson偏相关分析矫正糖化血红蛋白因素后，Pearson相关分析显示口服达格列净药物治疗6 个月后，观察组6 min 步行距离与血清NT⁃proBNP、Hs⁃CRP和sST⁃2 水平均呈负相关（P<0.05），见表5。

表1 观察组与对照组临床基线特征比较Tab.1 Comparison of general characters in two groups ±s

项目年龄（岁）男/女平均心率（次/min）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）心功能分级Ⅱ/Ⅲ空腹血糖（mmol/L）餐后2 h 血糖（mmol/L）HbA1c（%）空腹C 肽（μg/L）BMI（kg/m2）糖尿病病程（年）使用降糖药物类型厄贝沙坦片使用（%）美托洛尔缓释片（%）呋塞米（%）阿卡波糖（%）二甲双胍（%）胰岛素（%）临床特征对照组66±7.1 17/9 84±16 127±16 72±12 20/6 7.9±0.4 12.6±0.7 7.1±0.81 2.2±0.5 28.5±1.7 5.5±2.2观察组67±6.8 16/8 85±14 130±18 74±15 19/5 7.8±0.6 12.4±0.6 7.2±0.85 2.1±0.5 28.9±1.5 5.6±2.4 P 值0.87 0.63 0.46 0.54 0.76 0.22 0.74 0.62 0.44 0.39 0.31 0.67 96.10 92.30 15.30 69 38.50 23 95.80 91.60 16.60 67 37.50 25 0.47 0.53 0.66 0.79 0.60 0.09

表2 观察组与对照组治疗前后血清学指标比较Tab.2 Comparison of base indexes among groups ±s

注：加药组与对照组比较，*P < 0.05；各组内治疗前后比较，▲P<0.05

生化指标HbA1c（%）Hs⁃CRP（mg/L）NT⁃proBNP（μg/L）sST⁃2（μg/L）血肌酐（μmol/L）观察组治疗前7.2±0.85 5.4±3.7 6 435±2 147 0.88±0.24 114.3±62.8治疗后6.4±0.41▲2.1±1.60*▲2 188±367*▲0.40±0.11*▲119.7±72.1▲对照组治疗前7.1±0.81 5.2±3.3 5 981±1 932 0.87±0.32 110.6±67.3治疗后6.5±0.56▲3.8±1.78▲3 244±412▲0.51±0.19▲120.2±75.6▲

表3 观察组与对照组治疗前后6 min 步行距离的比较Tab.3 Comparison of six minutes walking distance among groups ±s

注：加药组与对照组比较，*P < 0.05；各组内治疗前后比较，▲P<0.05

组别观察组对照组t 值P 值6 min 步行距离（m）治疗前273±111 286±116-0.40 0.69治疗后432±121*▲360±118*2.12 0.03 t 值-4.04-2.18 P 值0.01 0.02

表4 观察组与对照组治疗前后左室舒张末径、左室射血分数的比较Tab.4 Comparison of LVEDD，Eject fraction among groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值左室舒张末径（mm）治疗前56.9±6.9 58.6±7.1-0.84 0.38治疗后54.3±6.3 55.7±6.0-0.8 0.42左室射血分数（%）治疗前45.2±4.3 44.7±3.8 0.33 0.56治疗后46.7±5.1 45.8±4.6 0.6 0.51

表5 血清学生化指标与6 min 步行距离的相关分析（调整糖化血红蛋白后）Tab.5 Pearson′s partial correlation analysis between six minutes walking distance and biomarker among groups（adjusted with HbA1c）

2.5 药物不良反应观察在观察组治疗6个月间，每1～2 个月门诊随访，常规监测其血、尿、便常规，肝肾功心肌酶、心电图等实验室检查。在随访过程中有2 例出现低血糖反应，均为联合胰岛素治疗患者，予调整胰岛素剂量后无再出现。无肾功受损、无低血压、无过敏皮疹等其他药物相关不良反应，显示了较好的安全性。

3 讨论

HFmrEF是一类界于射血分数降低及射血分数保留的心力衰竭类型，以射血分数> 40%而< 50%为定义。HFmrEF 的发病率与其他类型心力衰竭相似，但再住院率及病死率均高于射血分数保留类型的心衰［11］。有研究报道［12］，HFmrEF 患者随着时间推移，超过1/3 的患者EF 持续下降，进展至射血分数降低的心衰，同时也可能存在1/4 患者EF可逐渐提高，而目前HFmrEF 的基础研究及临床研究较少，其药物干预措施循证依据欠缺。已有研究指出ACEI 及新型的脑啡肽酶抑制剂，如沙库巴曲缬沙坦对HFmrEF 患者无明显获益［13］。因此逆转HFmrEF 成为治疗心衰的重要措施。而本研究选取SGLT2 代表的降糖药达格列净作为心衰主要治疗药物，基于SGLT2 有着除降糖作用外的多效性，包括增加尿钠排泄、减轻体质量、减轻水纳储留、抗炎、拮抗交感系统、拮抗RAS 系统等［14-16］，成为糖尿病降糖治疗临床研究以来对心肾具有明确保护作用的。而CANVAS、EMPAREG、DAPA⁃HF研究中均展示了对于EF ≤40%患者，SGLT2能明显减少心衰恶化的复合终点、或心血管死亡［17-19］。而对于EF > 40%的心衰患者，使用SGLT2 能否获益尚未清楚。

以往的研究［11］中，在射血分数保留心衰患者包括HFmrEF，单纯的心衰药物治疗包括B 受体阻滞剂及ACEI/ARB 均未能证实能改善心衰预后终点事件，利尿剂在这类人群中使用亦未能获益。本研究结果证实了在射血分数中间值患者中存在药物改善症状获益，不仅改善了此类人群的心衰指标，同时以改善了其心衰临床症状。与达格列净针对射血分数降低心衰患者研究结果类似，证实了达格列净对合并糖尿病的射血分数保留心衰人群的存在相似的保护作用。在我们这个研究中，达格列净在HFmrEF 患者中联合心衰基础药物治疗6 个月中，与治疗前比较可改善HFmrEF 的心功能分级，提高患者6 min 步行距离。这个结果与在EF<40%的心衰患者结果相似。此外观察组与对照组药物治疗比较结果显示，达格列净可在心衰常规药物（ARB、β受体阻滞剂）治疗基础上进一步获益，可改善患者的症状心功能分级。本研究还揭示了达格列净观察组治疗后可改善HFmrEF 患者的心衰标志物及炎症标志物，NT⁃proBNP、sST⁃2 及Hs⁃CRP。NT⁃proBNP 是脑钠肽前体产物，作为心衰的独立预后指标，其数值的高低与心衰的不良事件及再住院率呈明显正相关。ST2 作为白介素1 受体家族一员，可与细胞膜结合，心肌机械张力损伤、心肌肥大重构及纤维化升高时，可出现过多ST2 溶入血清，形成sST2。其浓度与心肌损伤纤维化呈正相关。而Hs⁃CRP 为体内反应炎症因子的重要指标，与炎症激活呈正相关。有报道发现［4］，与射血分数保留的心衰患者相比，HFmrEF 患者中的NT⁃proBNP 水平明显升高，符合临床中HFmrEF 患者有着更多的症状及更高的再住院率，提示了NT⁃proBNP、ST2 对HFmrEF有更重要的预后价值作用。此外还有研究显示［20］，与射血分数< 40%类型心衰相比，HFmrEF 类型患者有着更明显的炎症反应，这与糖尿病患者体内炎症信号途径激活明显相关［21］。这些研究显示炎症反应可能参与HFmrEF 病理生理机制过程，本研究结果显示达格列净可能通过减轻HFmrEF 患者的炎症指标，改善心衰不良预后指标，从而改善患者症状及心功能分级，提示达格列净可能参与调节炎症因子信号途径，这些机制有待基础研究进一步证实。本研究显示达格列净联合心衰基础药物治疗6 个月后对心功能参数LVEF、LVEDD 有改善趋势，但差异无统计学意义。这个对LVEF 及LVEDD 治疗结果与先前射血分数减少的心衰研究结果不太相符，提示达格列净联合治疗在射血分数减少的心衰患者改善左室射血分数及左室舒张末径获益更大［6，22］，此外也可能与本研究样本量较小，随访时间较短有关，心肌的重构及逆转可能需要更进一步精确的心脏磁共振评估。因此本研究后续随访仍需更长的观察时间及纳入更多的HFmrEF 样本进一步证实。在本研究患者随访中，达格列净治疗中的不良反应发生率与之前报道类似［23］，虽有2 例低血糖现象，但考虑与胰岛素药物使用相关，调整胰岛素剂量后无再发生，而HbA1c的水平在两组间差异无统计学意义，提示达格列净联合治疗可达到长期的血糖达标，此外并未观察到其他不良反应，包括低血压、肾功能恶化及过敏等副作用，符合既往相关观察研究结果［24］，提示达格列净良好的安全性。

本研究采用达格列净降糖药物治疗合并糖尿病的射血分数中间值心衰，提示达格列净可有效帮助血糖下降，但在矫正了血糖下降的因素，本研究发现达格列净还具有保护心脏的作用，存在着独立的改善心衰患者症状及改善心功能分级作用，提示达格列净在临床对心衰有独立的保护作用，可能有着更广泛的临床适应证，为进一步针对未合并糖尿病的心衰患者的治疗临床研究或基础研究打下基础。

本研究的局限性：随访时间较短，未观察HFmrEF 患者的心血管事件全因死亡等一级终点事件。达格列净在HFmrEF 患者中是否能达到改善射血分数，减少病死率及心血管事件需进一步大样本及更长时间随访的大规模前瞻性研究证实。此外用心脏超声Simpson 法测量EF 存在一定的测量误差和偏倚［25］。而达格列净是否参与炎症信号通路调控或其他通路调控需进一步的基础研究实验证实。

本研究显示了在合并2 型糖尿病HFmrEF 患者当中，达格列净联合治疗能进一步改善患者6 min步行距离，可能与改善NTproBNP、sST2、Hs⁃CRP 生化指标相关，而对于短期心功能超声EF、LVEDD无显著性影响。