达格列净联合利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病疗效及安全性评价*

阿克拜尔·乌普，叶 婷，岳薇薇，陈 茜

（新疆医科大学附属中医医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830001）

随着人口老年化及生活方式的改变，肥胖2型糖尿病（T2DM）的患病率增长迅速［1］。T2DM 患者需同时降糖和减轻体质量［2］。钠 -葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（利拉鲁肽）为近年被国家批准上市用于治疗T2DM的药物［3-4］。目前，采用二甲双胍单用及联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM在临床较常见，在降低血糖的同时也可一定程度减轻患者体质量［5］。本研究中探讨了2种联合用药方案治疗肥胖T2DM患者的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：T2DM诊断符合世界卫生组织（WHO）制订的诊断与分型标准［6］；符合2013年版《中国2型糖尿病防治指南》中腹型肥胖诊断标准［7］；年龄29～76岁；患者的家属对研究知情并同意；以往未进行过糖尿病和减重治疗。研究方案经新疆医科大学附属中医医院医学伦理委员会审批。

排除标准：肝、肾、心功能严重异常；家族性或继发性肥胖；急性感染；恶性肿瘤；急慢性代谢性酸中毒；孕妇、哺乳期。

病例选择与分组：选取我院2017年5月至2019年1月确诊的肥胖T2DM患者72例。按随机数字表法分为对照组和观察组，各36例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝36）

1.2 方法

对照组患者给予二甲双胍片（商品名格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，批号为160107，规格为每片500mg）口服治疗，初始1000mg／d，分2次于餐时或餐后服用，若无严重胃肠道不适，治疗1～2周后每日用药剂量适当加至2 000 mg，每日2次。利拉鲁肽（商品名诺和力，丹麦诺和诺德公司，国药准字J20110026，批号为 AP51813，规格为每支 3 mL ∶18 mg）于第1周每日晨起餐前皮下注射，每次0.6 mg，后续加至每次1.2 mg。观察组患者给予达格列净片（商品名安达唐，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，批号为20160312，规格为每片10 mg）晨起口服，初始每日5 mg，每日1次，若可耐受且病情需要可改为每日10 mg，每日1次。利拉鲁肽用药剂量及方法同对照组。患者治疗期间采用罗氏血糖仪自检空腹血糖（FBG），每日1次，每4周到门诊进行1次随访检测，便于监控病情和调整治疗方案。两组均治疗12周。

1.3 观察指标

观察治疗期间出现的不良反应，治疗前和治疗12周后对患者各指标进行检测。1）肥胖指标：由同一检测者采用相同方法对患者体质量指数（BMI）、腰围（WC）进行重复测量，取3次均值。2）血脂及血糖指标：抽取患者空腹（禁食8～10 h）晨血及75 g葡萄糖口服2 h后外周血送检，用层析法检测糖化血红蛋白（HbA1C），用葡萄糖氧化酶法检测FBG和餐后2 h血糖（2 hPG），用酶比色法检测总胆固醇（TC），用氧化酶法检测三酰甘油（TG），配套仪器为奥林巴斯AU400型全自动生化分析仪，试剂由北京中生生物工程高技术公司提供。3）胰岛素指标：增强化学发光法检测胰岛素（FINS），以FINS和FBG值代入稳态模型法计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。

1.4 统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件分析。计量资料以X±s表示，行t检验；计数资料以百分率（%）表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。两组患者发生的不良反应以胃肠道不适为主，无严重低血糖发生，不良反应发生率相当（P＞0.05）。各种不良反应情况作对症处理后均消失或好转。

表2 两组患者治疗前后的肥胖指标比较（±s，n＝36）

表2 两组患者治疗前后的肥胖指标比较（±s，n＝36）

组别BMI（kg ／m2） WC（cm）观察组对照组t值P值治疗前29.72 ±2.56 29.56 ±2.63 0.041 0.635治疗后24.26 ± 1.49 27.43 ± 1.58 6.037 0.008治疗前110.64 ± 9.83 110.42 ± 9.39 0.037 0.729治疗后92.56 ± 6.49 101.27 ±7.61 12.634 0.000

表3 两组患者治疗前后血糖指标比较（±s，n＝36）

表3 两组患者治疗前后血糖指标比较（±s，n＝36）

组别HbA1C（% ） FBG（mmol／L） 2 hPG（mmol／L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组t值P值9.68 ±1.86 9.72 ±1.78 0.022 0.838 5.32 ±0.77 6.53 ±0.86 4.026 0.028 10.12 ± 1.65 9.96 ±1.73 0.051 0.624 5.59 ±0.73 7.38 ±0.85 5.103 0.017 15.96 ±2.75 16.14 ±2.53 0.064 0.622 7.71 ±1.25 9.46 ±1.46 4.972 0.018

表4 两组患者治疗前后血脂和胰岛素指标比较（±s，n＝36）

表4 两组患者治疗前后血脂和胰岛素指标比较（±s，n＝36）

组别TC（mmol／L） TG（mmol／L） HOMA-IR治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组对照组t值P值6.46 ±1.13 6.51 ±1.06 0.027 0.835 4.08 ±0.96 5.27 ±0.84 3.739 0.032 3.21 ±1.18 3.16 ±1.23 0.032 0.829 1.75 ±0.83 2.43 ±0.95 1.992 0.049 3.57 ±0.54 3.63 ±0.51 0.037 0.818 1.94 ±0.32 2.72 ±0.36 2.731 0.041

3 讨论

糖尿病和肥胖在我国的发病率较高，已成为严重的社会公共卫生问题。肥胖与糖尿病紧密关联，相互影响，其治疗面临多种挑战。目前，治疗糖尿病的常用药物有多种，因作用机制不同，对血糖和体质量的影响也有一定的差异［8］。

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n＝36］

二甲双胍多用于T2DM患者单纯饮食控制不佳的治疗，其主要是通过减少肝糖生成和肠吸收，增加外周糖摄取和利用，提升胰岛素的敏感性，以发挥降糖作用，其单独或联用不但具有较好的降血糖效果，还可减轻体质量，已被多个国家列为 T2DM治疗一线药物［9］。SGLT-2抑制剂主要是通过降低肾脏对糖的吸收，导致直接从尿中排糖来发挥降糖作用，可能是通过减少脂肪含量和内脏脂肪来改善体质量和WC，其具体机制尚需进一步深入研究［10-11］。GLP-1受体激动剂主要是通过与其受体结合来抑制胰高糖分泌，同时促进胰岛素分泌，进而促使血糖趋于正常水平，另外还可抑制中枢食欲，减少食物摄入量，帮助患者控制体质量［12-13］。达格列净和利拉鲁肽均为近年研发的治疗糖尿病的新药物，但关于两者联用的报道较少，本研究中比较了达格列净联合利拉鲁肽与常规二甲双胍联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM的疗效及安全性。

本研究结果显示，与治疗前比较，两组患者治疗后的肥胖、血糖、血脂和胰岛素各指标均下降，且观察组均明显低于对照组（P＜0.05），提示达格列净联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM效果明显优于二甲双胍联合利拉鲁肽。可能是达格列净和利拉鲁肽均有较好的减体质量效果，两者联用显著降低了T2DM发生的独立危险因素（肥胖），而体质量减轻可改善患者胰岛素抵抗，增加胰岛素分泌，使胰岛素作用发挥正常，减轻机体负担，降低血糖，同时抑制脂肪合成，控制体质量增长，减轻体质量与降糖形成相互效应，可发挥较好的疗效［14］。观察组患者的血脂调控较好可能是由于降糖、降低体质量对机体脂肪水平有明显影响，且利拉鲁肽对肠运动有抑制作用，减少了肠道对脂质的吸收，导致血脂水平相对较低［15］。

两组患者的主要不良反应均为胃肠道不适，均未发生严重低血糖，且两组患者不良反应发生率相当（P＞0.05）。提示达格列净和利拉鲁肽联合治疗安全可靠。达格列净主要通过尿中排糖，会增加生殖器感染的风险［16］，但本研究中并未发现，可能与纳入患者时排除了严重肾功能不全者有关。此外，达格列净增加食欲和利拉鲁肽抑制食欲的效果相互影响，也可能对降低患者胃肠道不适有一定缓解作用。

综上所述，SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂治疗肥胖T2DM的调脂、降低体质量作用显著，且安全可靠。