奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的成本-效果分析*

邱硕程 ，黄志伟，安青青，王建欣 ，杨继章

（1.河北医科大学药学院，河北 石家庄 050011； 2.河北医科大学第一医院药学部，河北 石家庄 050031）

精神分裂症是临床常见病因未明的精神类疾病，需长期服用抗精神病药物来控制病情。2013年，美国精神分裂症的经济负担估计为1 557亿美元，包括直接医疗成本377亿美元，间接费用1 173亿美元等［1］。2012年，我国广东省广州市精神分裂症造成的直接和间接经济负担分别为 1.98 亿元和 13.75 亿元［2］。2016 年，云南省因精神分裂症疾病造成的间接经济损失46.51亿元［3］。目前，临床治疗药物主要为非典型抗精神病药物，其中最常用的为阿立哌唑和奥氮平［4］。国内外大量研究仅从临床疗效方面对二者进行评价，且无定论［4-9］，尚未见从经济学角度进行评价的研究。本研究中基于临床病历及药师药历数据，构建Markov模型，从药物经济学角度对奥氮平和阿立哌唑在治疗精神分裂症的效果-成本进行分析，为临床用药决策提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》（CCMD-3）中关于精神分裂症的诊断标准；抗精神分裂症药物只使用奥氮平或阿立哌唑治疗；性别不限。

排除标准：合并肝肾功能不全、高血压或低血压、糖尿病；严重的躯体疾病；伴有其他精神类疾病；脑器质性疾病；患者病案资料不完整（如中途转院）或疗程不足30d。

病例选择与分组：选取河北医科大学第一医院2018年6月至2019年6月收治并确诊为精神分裂症的患者414例，按治疗方案不同分为A组（271例）和B组（143例）。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

A组患者采用奥氮平片（江苏豪森药业有限公司，国药准字H20010799，规格为每片5 mg）治疗，起始剂量为10 mg／d，根据患者的病情变化逐渐调整剂量为5～20 mg／d，维持稳定剂量持续治疗30 d。B组患者采用阿立哌唑片（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20061304，规格为每片 5mg）治疗，起始剂量为 10mg／d，用药14 d后根据患者的病情变化逐渐增大剂量，达到10～30 mg／d，维持剂量持续治疗 30 d。

1.2.2 不良反应监测

采用奥氮平和阿立哌唑治疗精神分裂症的主要不良反应包括锥体外系反应、催乳素水平增高、糖脂代谢失调、皮炎、恶心呕吐、肝功能损伤等。观察两组患者不良反应的发生情况。

1.2.3 分析方法

从患者支付的角度出发，采用回顾性研究方法，构建Markov模型，模拟奥氮平和阿立哌唑治疗精神分裂症的成本-效果分析。设定循环周期为30 d，研究时限为100个周期，成本与效果的贴现率为3%。

1.2.4 评价模型参数

评价模型建立及转移概率计算：本研究中按CCMD-3对精神分裂症转归的划分标准，分析疾病的进展情况，设定3个Markov健康状态。1）趋于缓解或完全好转：曾确诊为精神分裂症，现临床症状消失，恢复自知力和社会功能2个月。2）疾病残余：确诊为精神分裂症，症状一直未缓解；病情好转，但至少残留个别阳性症状或个别阴性症状或人格变化；症状相对稳定，无明显好转或恶化。3）病情进展衰退或死亡：神经衰退为主，社会功能严重受损，精神残疾或死亡。各状态之间的转移见图1。参考文献资料使用德尔菲法（采用背对背的方式征询专家小组成员的意见，经过几轮修订，使专家小组的意见趋于集中）和转换公式［P＝1-exp（-rt），t为时间间隔，r为事件发生率，P为该时间段内状态间的转移率］得出转移率，详见表2。根据临床试验研究和专家意见，利用TreeAge pro 2011建立Markov模型。

图1 Markov模型

表2 Markov模型中各状态间的转移情况（%）

成本：在药物经济学研究中，成本包括直接医疗成本、间接医疗成本和隐性成本，其中由于间接医疗成本和隐形成本不易测算，且本研究中的评价角度为患者支付，故此模型的成本仅为直接医疗成本，即精神分裂症预防、诊断、治疗相关成本及其并发的不良反应处理的相关成本，主要包括诊疗期间的药物成本、检查费、材料费、门诊费、住院费、护理费等费用，成本数据来源于河北医科大学第一医院费用结算数据系统。

疗效判定：以治疗30 d后患者简明精神病评定量表（BPRS）评分减少量作为疗效判定标准。两组患者于入院前及治疗30 d后各测1次BPRS（BPRS评分减少量＝入院时BPRS评分-治疗30 d后BPRS评分）。

支付意愿（WTP）阈值：WHO建议用WTP阈值来评价增量成本-效果比（ICER）是否可以接受。目前，尚无以BPRS评分减少量为健康产出指标的WTP阈值，故本研究中选择绘制成本-效果可接受曲线来分析支付意愿。

敏感性分析：本研究中采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检测结果的稳健性。两组的差异主要是药物费用和治疗效果的差异，因此单因素敏感性分析仅在药物费用和治疗效果变动的情况下分析结果的稳健性。概率敏感性分析对多个变量进行模拟，使用蒙特卡洛模拟1 000次检验随机抽取的各参数在各自分布中和同时变动时模型结果的稳健性。

1.3 统计学处理

采用SPSS 21.0统计学软件分析。正态分布的资料以X±s表示，正态定量资料组间采用t检验；非正态定量资料组间采用Mann-WhitneyU检验，定性资料组间采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效与不良反应发生情况比较

结果见表3和表4。

表3 两组患者BPRS评分比较（±s，分）

表3 两组患者BPRS评分比较（±s，分）

注：与 B 组比较，*P ＜0.01。

组别A 组（n＝271）B组（n＝143）入院前40.73 ± 10.97 37.95 ± 9.41治疗30 d后21.38 ± 6.25 23.49 ± 7.46 BPRS评分降低量19.35 ± 11.51*14.46 ± 9.39

表4 两组患者不良反应发生率比较（%）

2.2 成本分析

本研究中的成本主要包括药物费用、检查费、材料费、护理费、其他费用。A组治疗方案成本高于B组，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表5。两组治疗方案发生不良反应后的处理成本见表6。

表5 两组患者的成本比较（±s，元）

表5 两组患者的成本比较（±s，元）

费用A组（n＝271）B组（n＝143）总费用药物费用检查费材料费护理费其他费用20 739.94 ±11 160.84 2 812.47 ±1 961.51 2 912.47 ±2 076.11 205.55 ±174.54 1 682.00 ±1 368.16 13 127.45 ±7 390.10 18 137.23 ± 8 013.25 2 175.06 ± 1 763.46 2 576.22 ± 1 714.26 187.82 ± 118.36 1 508.78 ± 1 546.96 11 689.35 ± 5 232.86

表6 两组患者不良反应处理成本比较（±s，元）

表6 两组患者不良反应处理成本比较（±s，元）

不良反应A组（n＝271）B组（n＝143）锥体外系反应催乳素水平增加糖脂代谢失调皮炎恶心呕吐心慌肝功能损伤失眠腹泻头晕流涎血压降低61.09 ±115.53 64.00 ±32.00 92.07 ±0.00 60.86 ±41.48 58.88 ±144.63 42.39 ±29.54 969.86 ±1 264.69 39.97 ±0.00 4.14 ±0.00 9.16 ±5.26 23.96 ±0.00 41.47 ±44.96 114.74 ±79.12 66.58 ±36.50 7.56 ±6.97 141.49 ±141.15 253.27 ±0.00 63.82 ±0.00

2.3 成本-效果分析

奥氮平和阿立哌唑治疗的药品成本分别为2812.47元和2 175.06元，直接医疗成本分别为20 739.94元和18 137.23元。使用奥氮平和阿立哌唑治疗患者的BPRS减少量分别为19.35分和14.46分，可见对精神分裂症患者使用奥氮平治疗的效果优于阿立哌唑，但成本更高，详见图2。计算得ICER为532.25元／分，即 BPRS评分减少量每多减少1分，使用奥氮平的患者需多支付532.25 元，详见表 7。

2.4 敏感性分析

单因素敏感性分析：将两组治疗方案中奥氮平和阿立哌唑的药品价格下调10%，ICER为519.22元／分，对结果的影响不大，详见表8。将治疗效果值下调10%，ICER为590.18元／分，对结果影响不大。提示稳定性良好，详见表9。

概率敏感性分析：假设奥氮平与阿立哌唑的成本及效果的变化均符合Gamma分布，各参数详见表10。将各参数带入模型，经1 000次Monte Carlo模拟绘制成本-效果可接受曲线，详见图3。可见，当WTP＜800元时，采用阿立哌唑治疗，较奥氮平治疗更具成本-效果的概率大于65%；当WTP＞800元时，采用奥氮平治疗较阿立哌唑治疗更具成本-效果的概率大于60%。可见，概率敏感性分析结果与成本-效果分析结果一致，表明结果具有稳定性。

图2 成本-效果分析散点图

表7 两组患者成本-效果分析

表8 药品成本的单因素敏感性分析结果

表9 治疗效果的单因素敏感性分析结果

表10 奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的成本和效果数据分布

3 讨论

精神分裂症是常见的慢性精神疾病，易反复发作，患者需长期使用抗精神类药品，多数无劳动收入且需家属长时间照顾，长期的直接和间接经济负担造成患者家庭生活质量下降［1］。因此，选择疗效好且治疗成本在可接受范围内的药品，既可提升患者的生命质量，又可降低其医疗费用，减轻患者家庭和社会的负担。

图3 成本-效果可接受曲线

用药的合理性应体现在药物临床应用的安全性、有效性和经济性，但目前国内外对于奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的研究多关注临床疗效及安全性。本研究中从支付者的角度，建立Markov模型，通过模拟计算来评价奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的成本和效果。结果显示，奥氮平和阿立哌唑的不良反应无显著差异（P＞0.05），奥氮平治疗方案的疗效优于阿立哌唑治疗方案（P＜0.05），同时奥氮平治疗方案成本相对较高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。成本-效果可接受曲线结果显示，当WTP＞800元时，使用奥氮平治疗更具有经济学优势。单因素敏感性分析和概率敏感性分析进一步证实了结果的稳定性。

药物经济学评价方法主要包括成本-效用分析（CUA）、成 本 -效 果 分 析 （CEA）、成 本 -效 益 分 析（CBA）、成本分析（CA）和最小成本分析（CMA），其中CA和CMA属部分评价方法，是在临床疗效相同的情况下比较各治疗方案的成本，在实际临床疗效不尽相同的条件下具有局限性；CBA，CEA，CUA属完全评价方法，其中CBA将成本和效益均采用货币作为单位来表示，在某些效益难以使用货币来衡量时具有局限性。我国的药物经济学研究以CEA居多。本研究中采用的为CEA，CUA和CEA在本质上是相同的，均以货币值衡量成本，且均以临床指标作为最终观测结果的衡量体系，区别在于CUA在CEA的基础上引入质量调整生命年（QALY）作为其衡量健康产出的指标，但以QALY作为健康产出的指标，由于涉及患者对当下生活状态的主观偏好，因此更适用于对患者的身体和心理造成严重痛苦的重大疾病，如癌症、精神分裂症并不会严重影响患者的身体行动等方面的能力，也不会对患者的身体造成很大的痛苦，故用于QALY计算的EQ-5D-3L量表并不适宜。此外，BPRS量表可对精神分裂症患者的健康情况进行评估，因此本研究中采用CEA，选用BPRS量表评分用于患者健康产出的指标对奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的经济学进行评价较适宜。

综上所述，使用奥氮平治疗精神分裂症较使用阿立哌唑更具有经济学优势，但抗精神病药的疗效与患者的遗传基因等因素有关［15］。多数学者的研究结果均显示阿立哌唑具有更好的安全性［4，6］，因此在实际治疗过程中建议根据患者的具体情况进行个体化治疗。

本研究存在的局限性：1）缺乏临床大数据；2）采用直接医疗成本作为本研究的成本变量，未纳入间接成本等其他费用，如患者误工和／或陪伴误工费等经济损失；3）本研究的转移率、成本、效果等数据均为我国河北省区域患者的数据，未考察到数据间可能存在种族和地区偏倚。药物经济学研究是一个宏观动态的研究过程，后期需加大临床数据，并多角度、长时间地对奥氮平与阿立哌唑治疗精神分裂症的药物经济学进行评价，为临床用药决策提供参考。