不同剂量阿立哌唑对奥氮平治疗精神分裂症稳态血药浓度的影响*

王建欣，杨继章，刘艳菊，杨 兰，高明龙

（河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031）

奥氮平属第2代抗精神病药物，可快速缓解精神分裂症的急性症状，对阴性症状和阳性症状均有显著疗效，但长期应用奥氮平会增加代谢综合征的风险，导致患者生活质量下降，增加病死率［1-3］。阿立哌唑是一种新型非典型抗精神病药物，疗效明确，对体质量及糖脂代谢影响较小，几乎不会引起血清催乳素升高［4-5］。近年的研究指出，使用奥氮平联合阿立哌唑治疗精神分裂症，快速有效且能避免奥氮平长期不良反应的发生［6-7］。奥氮平与阿立哌唑均主要经细胞色素酶P450-CYP2D6代谢，理论上联用阿立哌唑后可能会影响奥氮平的消除，导致奥氮平血药浓度升高。目前，阿立哌唑对奥氮平血药浓度是否有影响尚未见报道，且二者联用时给药剂量无统一定论。本研究中对比分析了联用不同剂量阿立哌唑治疗精神分裂症前后奥氮平的血药浓度变化，为临床两药联用时制订合理给药方案提供参考。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

4000Q TRAP型质谱仪，配有电喷雾电离子（ESI）源（美国AB Sciex公司）；HPLC-30A型液相色谱系统（包括液相输液泵、自动进样器、柱温箱，日本岛津公司）；AnaLyst TF 1.6 软件（美国 AB Sciex公司）。

1.2 试药

奥氮平对照品（江苏豪森药业集团有限公司，批号为 ODN-180102YC0180，含量为 99.9% ）；咖啡因（中国食品药品检定研究院，批号为171215-2010，含量为99.9%）；奥氮平片（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字 H20010799，批号为190311，规格为每片10 mg）；阿立哌唑片（上海中西制药有限公司，国药准字H20041507，批号为 180854，规格为每片 10 mg）。

2 方法与结果

2.1 受试者选择

纳入标准：符合美国精神病学会《精神疾病诊断和统计手册（第四版）》（DSM-Ⅳ）关于精神分裂症的临床诊断标准；阳性与阴性症状量表（PANSS）的总分不超过60分，处于精神分裂症稳定期；遵医嘱规律服用奥氮平（20 mg／d）单药治疗2周以上；患者及家属签署知情同意书。本研究方案已获医院医学伦理委员会审查批准。

排除标准：对阿立哌唑或奥氮平过敏；同时使用其他抗精神病药物；药物或酒精依赖史；妊娠期或哺乳期，或近期有妊娠计划；药物依从性差；伴有严重的心血管疾病、肝病、肾病、血液病、内分泌疾病。

中止标准：安全原因（如无法耐受或出现严重不良反应）；试验中患者依从性变差；试验中妊娠；失访；患者或家属撤销知情同意书。

受试者情况：选取河北医科大学第一医院精神卫生科收治的精神分裂症患者36例，其中男20例，女16例；平均年龄（34 ±7.52）岁；平均体质量（62 ±5.23）kg。

2.2 给药方法与样本采集

将36例患者随机分为A，B，C 3组，各12例。A组、B组、C组患者给予阿立哌唑片的剂量分别为5，10，15 mg／d。每组患者分别在合并阿立哌唑治疗前与治疗后第7天清晨给药前，从肘静脉采集血浆约4.0 mL，置乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，于4℃及4 000 r／min条件下离心10 min，将离心所得血浆转移至干净离心管中，置-80℃冰箱中保存备用。

2.3 血浆样本处理

精密量取血浆100 μL，置塑料离心管中，加入内标溶液 10 μL、甲醇 10 μL，涡旋混匀 30 s，加入甲醇 280 μL，涡旋混匀 60 s，于 4 ℃下离心 10 min（1.510 4 r／min），取上清液，经0.22 μm滤膜过滤，进样分析。

2.4 色谱条件

色谱柱：PhenomenexKinetexXB-C18柱（50mm×3mm，2.6 μm）；流动相：甲醇（A）-2%甲酸水（B），梯度洗脱，0～2 min时 30%A→80%A，2～4 min时80%A，4～5 min时 80%A→30%A；流速：0.4 mL ／min；柱温：40 ℃；进样量：5 μL。

2.5 质谱条件

ESI：选择性离子监测（MRM），正离子模式；源喷射电压（IS）：5 500.00 V；离子源温度（TEM）：600.00 ℃ ；雾化气（GS1，N2）压力：379.22 kPa；辅助气（GS2，N2）压力：379.22 kPa；气帘气（CUR，N2）压力：137.90 kPa。接口加热，全程通入N2，MRM模式定量。奥氮平和咖啡因的去簇电压分别为102.00 V和82.76 V，碰撞能量分别为34.00 eV和26.00 eV，用于定量分析的离子对分别为m／z314.2→283.3 和m／z195.1→138.1。

2.6 方法学考察

专属性考察：按2.3项下方法分别处理空白血浆、加入奥氮平标准溶液的血浆及给药后第7天收集的血浆。结果，奥氮平和内标的保留时间分别为0.57 min和1.11 min。空白血浆中的内源性物质及其他物质对奥氮平和内标的测定无干扰，专属性好。色谱图见图1。

图1 高效液相色谱图

标准曲线和定量下限确定：取空白血浆100 μL，加入相应浓度奥氮平和内标对照品工作液各10 μL，配制成奥氮平质量浓度分别为 1.00，5.00，10.00，20.00，50.00，80.00，100.00 ng／mL 的溶液，按 2.3 项下方法自“涡旋30 s”进行同法操作，以待测物与内标的峰面积之比（Y）对待测物质的质量浓度（X）进行线性回归，权重系数为1／X2，得奥氮平标准曲线的回归方程Y＝188X＋1.921 04，r＝0.986 5（n＝7）。结果表明，奥氮平质量浓度在 1.00～100.00 ng／mL范围内与峰面积线性关系良好，定量下限为 1.00 ng／mL。

精密度与回收试验：取空白血浆，分别制备低、中、高质量浓度（5.00，20.00，80.00 ng／mL）奥氮平质控样品，各6份。按2.3项下方法自“涡旋混匀30 s”同法操作，连续制备3 d并测定，分别计算准确度和日内、日间精密度。取低、中、高质量浓度（5.00，20.00，80.00 ng／mL）奥氮平血浆质控样品各6份，按2.3项下自“涡旋混匀30 s”同法操作，得相应峰面积（A）；同时，另取5份100 μL 的空白血浆，加入甲醇 290 μL，涡旋混匀 60 s，于 4 ℃ 下离心 10 min（1.510 4 r／min），取上清液，经0.22 μm滤膜过滤，取上清液，加入相应质量浓度的奥氮平和内标溶液适量，涡旋混合60 s，进样分析，得相应峰面积（B）。以A／B比值计算提取回收率。结果显示，奥氮平低、中、高质量浓度血浆质控样品的日内相对标准偏差（RSD）分别为 5.12% ，7.47% ，5.48% ；日间RSD 分别为 4.04% ，6.53% ，7.26% 。高、中、低质量浓度奥氮平血浆质控样品回收率分别为（96.24±7.57）% ，（95.67 ± 8.97）% ，（104.27 ± 9.68）%。

基质效应：取空白血浆，分别配制低、中、高质量浓度（5.00，20.00，80.00ng／mL）奥氮平质控样品各 6份，进样分析，得相应峰面积（C）；用纯水代替血浆，进行上述操作，进样分析，得相应峰面积（D）。内标归一化的基质因子＝C／D×100%。结果表明，奥氮平低、中、高质量浓度血浆质控样品的内标归一化的基质因子分别为99.73% ，98.89% ，101.63% ，RSD低于 15.00% ，提示样品测定不受基质效应影响。

稳定性试验：取空白血浆，分别配制低、中、高质量浓度（5.00，20.00，80.00ng／mL）奥氮平质控样品各 6 份。分别考察在室温放置8 h、处理后室温放置3 d、反复冻融3次、-20℃冻存1周和4周的稳定性。结果表明，奥氮平低、中、高质量浓度血浆质控样品在考察条件下，测定结果的RSD低于15.00%，表明方法稳定性良好。

2.7 血药浓度测定

采用高效液相色谱法串联质谱法测定每组患者在合并阿立哌唑治疗前与治疗后第7天的奥氮平血浆浓度。采用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计量资料以X±s表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。结果表明，与联用阿立哌唑前相比，合并不同剂量阿立哌唑（5，10，15 mg／d）治疗后第 7 天 3 组患者奥氮平血药浓度均有升高，且差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 3组患者联合阿立哌唑治疗前与治疗后第7天奥氮平血药浓度的变化比较（±s，ng／mL，n＝12）

表1 3组患者联合阿立哌唑治疗前与治疗后第7天奥氮平血药浓度的变化比较（±s，ng／mL，n＝12）

组别A组B组C组治疗前25.76 ± 4.36 24.63 ± 4.86 27.11 ± 4.99治疗后第7天32.96 ± 6.50 31.91 ± 6.19 37.03 ± 7.89 t值P值-3.05-3.07-3.53 0.006 0.006 0.002

3 讨论

精神分裂症复发率与致残率极高［8］。奥氮平作为一线抗精神病药物，广泛应用于临床，为避免其长期应用增加患者代谢综合征的风险，临床常联用阿立哌唑治疗，但对加入阿立哌唑的剂量尚无定论［9-10］，也不清楚联用阿立哌唑对奥氮平血药浓度的影响。

本研究中采用了快速、准确、灵敏的高效液相色谱串联质谱法对36例精神分裂症患者使用不同剂量阿立哌唑前后的奥氮平血药浓度进行了测定，结果表明，联用阿立哌唑提高了奥氮平在体内的稳态血药浓度，且差异有统计学意义（P＜0.05）。可能原因是，奥氮平与阿立哌唑都主要经细胞色素酶P450-CYP2D6代谢［12-13］，二者在代谢过程中可能出现竞争性抑制作用，故联用阿立哌唑后可能导致奥氮平在体内的代谢减慢，引起血药浓度升高。

参 考 https: ／／reference.medscape.com 和 https: ／／www.drugs.com中关于对药物相互作用的分级，奥氮平与阿立哌唑联用的风险分级为中等，可能导致麻痹性肠梗阻，也可能导致QT间期延长，增加室性心律失常的风险。通常避免联用，仅在特殊情况下使用，二者联用时需重视早期开展血药浓度监测。若发现血药浓度高于其限定范围，为确保患者用药安全有效，就应及时调整给药方案，使二者的血药浓度维持在最佳范围，以便达到个体化给药，避免或减少不良反应的发生，达到更好的治疗效果。