多索茶碱对老年慢性阻塞性肺疾病患者血清中TGF-β1、NF-κB的影响及与预后的关系

王立婧, 单淑香, 冯丽君

天津市宝坻区人民医院呼吸科(天津 301800)

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，是临床上常见呼吸系统疾病，以持续性、不完全可逆性气流受限为特征，呈进行性发展，与气道炎症密切相关[1]。慢阻肺主要临床症状为咳嗽、咳痰、呼吸受阻及肺部慢性炎症等，发病率高、病程长、病死率高，居世界死亡原因第4位，且易反复发作，严重影响患者生活质量[2]。近年来研究发现慢阻肺气道炎症与多种炎症细胞及其介质共同参相关，而转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)参气道重塑，是气道炎症反应的重要指标[3]。氨茶碱类药物是治疗慢阻肺临床常用药，但此类药物浓度不易准确把握，患者无法长期用药，多索茶碱与氨茶碱均可直接作用于支气管，但多索茶碱作用于支气管平滑肌强调是氨茶碱的10～15倍[4]。因此，本研究旨在探讨多索茶碱对老年慢阻肺患者血清中TGF-β1、NF-κB的影响及与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年8月至2018年8月本院收治的100例老年慢阻肺患者进行研究，根据随机数表法分为观察组(n=50)和对照组(n=50)。

纳入标准：(1)符合慢阻肺诊断标准[5]；(2)年龄>60岁；(3)患者知情，签署知情同意书；(4)经本院伦理委员会审查批准。

排除标准：(1)合并肺结核、哮喘、间质性肺炎等其他肺部疾病者；(2)出现呼吸衰竭者；(3)合并高血压、糖尿病等慢性疾病者；(4)伴自身免疫疾病者；(5)近1个月有糖皮质激素及其他抗炎药物使用史者；(6)对本研究用药有过敏史者；(7)合并恶性肿瘤者；(8)精神异常者。

观察组男31例，女19例；年龄62～78岁，平均(70.21±3.92)岁，病程2～15年，平均(7.15±2.53)年；慢阻肺分期：稳定期27例，加重期23例；对照组男33例，女17例；年龄61～79岁，平均(71.06±4.15)岁，病程1～17年，平均(7.36±3.12)年；慢阻肺分期：稳定期28例，加重期22例，两组患者性别、年龄及分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组均给予吸氧、抗炎、祛痰、纠正酸碱平衡、补液及营养支持等基础治疗，观察组在基础治疗基础上给予多索茶碱(生产厂家：武汉人福药业有限责任公司，规格：0.1 g/支，国药准字：H20080410)250 mg加入250 mL 50 g/L葡萄糖溶液中静脉滴注治疗，1次/d，连续治疗14 d。对照组在基础治疗基础上给予氨茶碱(生产厂家：远大药业(中国)有限公司，规格：0.25 g/支，国药准字：H42022036)300 mg加入250 mL 50 g/L葡萄糖溶液中静脉滴注治疗，1次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标 (1)观察两组患者治疗效果；(2)两组患者治疗前后肺功能检测，采用日本福田ST-150型肺功能测定仪检测1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、肺活量比值FEV1/FVC变化；(3)两组患者治疗前后TGF-β1、NF-κB水平检测，采用酶联免疫吸附法检测TGF-β1、NF-κB水平，TGF-β1试剂盒购自英国Abcam公司，NF-κB试剂盒购自美国Diagnostic Systems Laboratories公司，严格按照试剂盒说明书完成实验操作；(4)观察治疗后两组患者生活质量，采用世界卫生组织生活质量表(WHOQOL-BREF)[6]对两组患者心理健康、社会关系、独立能力、心理状态及周围环境5个领域进行评估，量表覆盖24个方面，每个方面4个问题，共100个问题，得分越高，生活质量越高；(5)记录两组患者不良反应发生情况，包括恶心、心悸、头痛、失眠及兴奋等方面。

1.4 疗效判定标准[5]显效：患者体温恢复正常，咳嗽、喘息等症状完全或基本消失，肺功能明显改善，不影响正常生理活动；有效：患者咳嗽、喘息等症状有所好转，肺功能有轻度改善；无效：患者呼吸系统症状无改善或有加重趋势。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者治疗临床疗效比较 观察组患者总有效率为94.00%，明显高于对照组的78.00%(2=5.316，P=0.021)，见表1。

表1 两组患者治疗临床疗效比较 例(%)

2.2 两种患者治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者FEV1、FVC、FEV1/FVC比值均高于治疗前(P<0.05)，观察组高于对照组(P<0.05)，见表2。

组别 例数时间FEV1(L)FVC(L)FEV1/FVC(%)对照组50治疗前1.28±0.322.12±0.3461.75±6.27治疗后1.61±0.41*2.32±0.38*68.08±7.24*观察组50治疗前1.29±0.312.11±0.3562.36±6.41治疗后1.83±0.45*△2.56±0.47*△73.82±7.38*△

注：*与治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

2.3 两组患者治疗前后TGF-β1、NF-κB水平比较 治疗前，两组患者TGF-β1、NF-κB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者TGF-β1、NF-κB水平均低于治疗前(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者生活质量比较 治疗后观察组患者生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力评分均明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

组别 例数时间TGF-β1(pg/mL)NF-κB(ng/L)对照组50治疗前78.24±18.4636.52±6.35治疗后44.32±11.83*27.87±5.21*观察组50治疗前79.54±17.6837.49±6.28治疗后39.25±10.45*△21.35±4.84*△

注：*与治疗前比较P<0.05；△与对照组治疗后比较P<0.05

表4 两组患者生活质量比较 分

2.5 两组患者不良反应比较 治疗期间观察组患者不良反应发生率为6.00%，明显低于对照组的24.00%(2=6.353，P=0.012)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较 例(%)

3 讨论

慢阻肺是影响世界人类健康的十大疾病之一，多发于老年人，随着人口老龄化加剧及生活环境不断恶化，其发病率呈明显升高趋势[7]。目前慢阻肺发病机制尚无明确阐释，且无治疗药物可影响其自然病程，但根据其肺部与全身炎症的基本病理变化，抗炎、缓解平滑肌痉挛、缓解症状以延缓基本进展为其治疗关键。

氨茶碱是临床上常用治疗慢阻肺药物之一，其可增强患者膈肌收缩力，促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，发挥扩张支气管作用，但氨茶碱代谢稳定性相对较差、治疗安全剂量范围狭窄，易导致中毒及并发症发生[8]。多索茶碱为新型黄嘌呤衍生物，也是非腺苷阻断剂，其药理作用和氨茶碱类似，能通过抑制磷酸二酯酶活性，使支气管平滑肌收缩受阻，起到舒张支气管的作用，同时还能抑制炎症因子释放，减轻呼吸道高反应性；起效快，0.5 h就可起到治疗作用，且作用时间可持续12 h左右[9]。本研究结果显示，观察组患者总有效率明显高于对照组，与Lal等[10]研究结果相似，提示多索茶碱对老年慢阻肺治疗效果优于氨茶碱。肺功能指标研究发现，两组患者治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC比值均高于治疗前，观察组高于对照组，与李倩等[11]研究结果相似，提示多索茶碱可有效改善老年慢阻肺患者肺功能。可能是多索茶碱作用于支气管的同时，抑制平滑肌细胞中磷酸二酯酶活性，促进气管平滑肌松弛，调节呼吸功能，多索茶碱还具有镇咳作用，可能同时通过对患者镇咳，减少咳嗽对患者肺部进一步刺激，缓解病情。TGF-β1由气道上皮细胞分泌，在肺组织纤维化、细胞外基质形成及气管形态变化中发挥重要作用，广泛参与气道重塑与炎症反应。单核/巨噬细胞为慢阻肺主要炎症细胞，当慢阻肺患者出现气道炎性反应时，可激活肺组织与气道壁中的炎性细胞，并在此大量聚集，促进巨噬细胞分泌TGF-β1，引起TGF-β1水平升高，加重患者炎症反应[12-13]。NF-κB是促炎因子表达的关键枢纽之一，在机体炎症反应与免疫调节中发挥重要作用。吸烟、呼吸道感染等因素可激活NF-κB炎症通路，可诱导气道炎症反应，促进细胞因子、黏附因子及趋化因子的表达，释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-8等炎症因子，参与肺部炎症反应，而上述炎症因子又能激活NF-κB，促进NF-κB表达，加重患者炎症反应[14-15]。本研究结果显示，两组患者治疗后TGF-β1、NF-κB水平均低于治疗前，观察组低于对照组，与陆小华等[16]研究结果相似，提示多索茶碱可有效降低老年慢阻肺患者血清TGF-β1、NF-κB水平，减轻炎症反应。气道重塑是慢阻肺病情进展中气流阻塞的病理基础，TGF-β1、NF-κB参与气道重塑的病理过程，而多索茶碱能够抑制气道壁增厚与之气管平滑肌增生，改善气道重塑，可能多索茶碱通过抑制气道重塑，降低TGF-β1、NF-κB等炎症因子释放，使肺部病灶组织炎性环境得以改善，减轻气道炎症反应。进一步研究发现，治疗后观察组患者生理健康、心理状态、社会关系、周围环境、独立能力评分均明显高于对照组，提示多索茶碱可提高老年慢阻肺患者生活质量，改善患者预后。最后研究显示，与对照组比较，观察组患者不良反应发生率明显降低，与Nagawaram等[17]研究结果相似，提示多索茶碱对老年慢阻肺不良反应少，安全性高。可能是多索茶碱和腺苷受体亲和力弱，对患者神经系统、心血管系统刺激较小，减少心悸、失眠、兴奋的发生；对胃刺激较小，不会产生多余胃酸，减少恶性、呕吐等胃肠道不适发生。

综上所述，本研究结果发现，多索茶碱治疗老年慢阻肺可有效改善肺功能，减低患者TGF-β1、NF-κB水平，减轻炎症反应，提高患者生活质量，且不良反应少，安全有效。本研究尚存一定局限性，如样本量少，未对稳定期和加重期单独分组研究治疗效果，还需进一步研究验证。