3-亚甲基异吲哚啉-1-酮的硅氢化反应

2020-10-15张晓梅代兴杰王周玉

西华大学学报(自然科学版) 2020年6期

张晓梅，代兴杰，龙燕，王周玉

（西华大学理学院，四川成都 610039）

3-取代异吲哚啉-1-酮是许多天然产物和药物活性分子的核心结构单元，具有广泛的生理活性。如图1 所示：(+)-Lennoxamine 和Nuevamine 是从小檗属植物Berberis darwinii 中提取分离得到的生物碱[1]；Chilenine 是从Berberis empetrifolia lam 中分离得到的[2]；Mariline C 是从海绵衍生的指轮枝孢属类真菌中分离得到的生物碱[3]；Thiazoloisoindolone是一种非核苷类逆转录酶抑制剂[4]；Pazinaclone 是一种抗焦虑药物[5]。

图1 含3-取代异吲哚啉酮骨架的天然产物和药物分子

由于3-取代异吲哚啉-1-酮对天然产物的合成及新药研发具有重要价值，其合成新方法的研究受到越来越多化学家和药学家的广泛关注，近年来已开发出多种合成方法。但是，目前大部分合成方法反应条件苛刻，底物不易制备，并需要使用昂贵的金属试剂或催化剂[6-14]；因此，研究开发出操作简便、条件温和、经济环保的合成异吲哚啉-1-酮的方法具有重要意义。

三氯硅烷是工业上生产多晶硅的原料，价格便宜、来源丰富，在有机合成中常用作还原剂，可用于碳碳双键、碳氧双键、碳氮双键等的还原。本文以廉价易得的三氯硅烷为还原剂，以易于合成的吡啶甲酰胺-磺酸酯类路易斯碱为催化剂，在室温条件下实现了3-亚甲基异吲哚啉-1-酮的硅氢化反应，以中等到优良的收率(63%～99%)得到了一系列3-甲基异吲哚啉-1-酮类化合物。该方法底物适用范围广、反应条件温和、操作便捷、成本低廉。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1H NMR 和13C NMR 用Bruker-300 和Bruker-400 核磁共振仪测定（1H NMR 和13C NMR 在CDCl3，Acetone-d6中测定，均以TMS 为内标）；高分辨质谱由Bruker-FT-MS 质谱仪测定；熔点用Buchi B-545 熔点测定仪测定。HPLC 由岛津高效液相色谱仪测定。手性柱Chiralpak OD-H 由Daicel Chemical Industries 生产。

二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷和乙腈等经氢化钙干燥后蒸出。甲苯、乙醚和四氢呋喃用金属钠和二苯甲酮处理后蒸出。其他溶剂除特别说明外均为国产市售分析纯试剂，其他试剂和原料均为购买后直接使用。H 型薄层析硅胶由青岛海洋化工有限公司生产，薄层层析硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。

1.2 实验步骤

1.2.1 路易斯碱催化剂2 的合成

路易斯碱催化剂2 的合成路径如图2 所示。

图2 路易斯碱催化剂2 的合成路径

将吡啶-2-羧酸（2.46 g，20 mmol）溶于100 mL二氯甲烷中，在冰浴条件下依次加入氨基乙醇（1.47 g，24 mmol），HOBT（1-hydroxybenzotriazole，1-羟基苯并三唑）（3.24 g，24 mmol），EDCI（1-ethyl-3(3-dimethylpropylamine) carbodiimide，1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺）（4.70 g，2.4 mmol），DIEA（N,N-diisopropylethylamine，N,N-二异丙基乙胺）（8.0 mL，48.0 mmol）加入至反应液中，然后自然升温至室温反应。反应完毕，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析得1。

将1（10 mmol）溶于60 mL 二氯甲烷中，在冰浴条件下依次将三乙胺（2.90 mL，20.0 mmol）和DMAP（0.24 g，2.0 mmol）加入至反应液中，0 ℃下搅拌5～10 min 后分批加入对甲苯磺酰氯（15.0 mmol 溶于 40 mL 二氯甲烷），然后自然升温至室温反应。反应完毕，蒸出溶剂，加入乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析得2。

1.2.2 3-亚甲基异吲哚啉-1-酮的硅氢化反应

3-亚甲基异吲哚啉-1-酮的硅氢化反应如图3所示。

图3 3-亚甲基异吲哚啉-1-酮的硅氢化反应

于干燥的试管中加入3-亚甲基异吲哚-1-酮3（0.1 mmol），催化剂2（0.02 mmol）和二氯甲烷（1.0 mL）。试管用橡胶塞封口后，加入配制好的三氯硅烷（0.3 mmol），室温反应。反应完毕后用水溶液淬灭10 min。二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，粗产物经柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1）分离得纯的还原产物4。

三氯硅烷在使用前现配制成三氯硅烷的二氯甲烷溶液（1 mL HSiCl3+4 mL CH2Cl2）。

2 结果与讨论

2.1 化合物的表征

2-(Picolinamido)ethyl 4-methylbenzenesulfonate (2):白色固体，m.p.:79.2-80.8 ℃，收率48% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 8.57-8.55 (m，1H)，8.29 (br s，1H)，8.12-8.08 (m，1H)，7.84 (td，J1=7.7，J2=1.7 Hz，1H)，7.77 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.47-7.42(m，1H)，7.22 (d，J=8.0 Hz，2H)，4.20 (t，J=5.1 Hz，2H)，3.75-3.70 (m，2H)，2.35 (s，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 164.5，149.3，148.2，144.9，137.3，132.6，129.8，128.0，126.4，122.1，69.0，38.5，21.6.HRMS (ESI) Calcd.for [C15H16N2O4+H]+321.090 4；Found:321.088 9。

2-(4-Methoxyphenyl)-3-methylisoindolin-1-one (4a):白色固体，m.p.:88.1-89.4 ℃，收率96% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.90 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.60-7.55 (m，1H)，7.50-7.40 (m，4H)，6.99-6.94(m，2H)，5.08 (q，J=6.7 Hz，1H)，3.81 (s，3H)，1.40(d，J=6.7 Hz，3H)，the same as literature[10]。

2-(4-Methoxyphenyl)-3，6-dimethylisoindolin-1-one (4b):白色固体，m.p.:134.6-136.3 ℃，收率91%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.72 (s，1H)，7.48-7.32 (m，4H)，6.97 (d，J=9.0 Hz，2H)，5.05 (q，J=6.6 Hz，1H)，3.82 (s，3H)，2.46 (s，3H)，1.39 (d，J=6.7 Hz，3H)，the same as literature.[101]HRMS (ESI)Calcd.for C17H18NO2+[M+H]+268.133 2；Found:268.1336。

6-Chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylisoindolin-1-one (4c):白色固体，m.p.:145.2-146.6 ℃，收率71% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.84 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.51-7.45 (m，1H)，7.44-7.37(m，1H)，6.98 (d，J=9.0 Hz，2H)，5.07 (q，J=6.7 Hz，1H)，3.83 (s，3H)，1.42 (d，J=6.7 Hz，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 165.9，157.7，147.9，138.2，130.4，129.5，129.0，125.5，125.3，122.5，114.5，57.2，55.5，18.7.HRMS (ESI) Calcd.for C16H15ClNO2+[M+H]+288.078 6；Found：288.079 2。

6-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylisoindolin-1-one (4d):白色固体，m.p.:153.4-154.6 ℃，收率67% .1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.79 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.66-7.65 (m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.02-6.98 (m，2H)，5.08 (q，J=6.7 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，1.43 (d，J=6.7 Hz，3H),13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 166.0，157.7，148.1，131.9，130.87，129.5，126.5，125.5，125.5，114.5，57.1，55.5，18.7.HRMS(ESI) Calcd.for C16H15BrNO2+[M+H]+332.028 1；Found：332.029 0。

2-(4-Methoxyphenyl)-3,5-dimethylisoindolin-1-one (4e):白色固体，m.p.:194.5-195.4 ℃，收率95%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.80 (d，J=7.6 Hz，0H)，7.43 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.31-7.27 (m，1H)，6.97 (d，J=8.5 Hz，1H)，3.83 (q，J=6.0 Hz，1H)，2.49 (s，3H)，1.40 (d，J=6.5 Hz，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 167.1，157.4，146.8，142.6，130.1，129.4，125.4，123.8，122.5，114.4，57.3，55.5，22.0，18.8.HRMS (ESI) Calcd.for C17H18NO2+[M+H]+268.133 2；Found：268.133 9。

5-Chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylisoindolin-1-one (4f):白色固体，m.p.:144.3-146.7 ℃，收率 63%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.88 (s，1H)，7.55 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.41 (d，J=8.2 Hz，3H)，6.98 (d，J=8.4 Hz，2H)，5.09 (d，J=5.8 Hz，1H)，3.83 (s，3H)，1.41 (d，J=6.4 Hz，3H),13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 157.7，144.5，134.6，133.7，132.0，129.5，125.6，124.2，123.3，114.5，57.3，55.5，18.7.HRMS (ESI) Calcd.for C16H15ClNO2+[M+H]+288.078 6；Found：288.078 7。

4-Chloro-2-(4-methoxyphenyl)-3-methylisoindolin-1-one (4g)：白色液体，收率68% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.51-7.35 (m，5H)，6.96 (d，J=9.0 Hz，2H)，5.04 (q，J=6.6 Hz，1H)，3.82 (s，3H)，1.40 (d，J=6.7 Hz，3H)，13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 164.5，157.6，148.8，132.5，131.8，130.1，129.6，127.8，125.5，120.6，114.4，56.3，55.5，18.9.HRMS (ESI) Calcd.for C16H15ClNO2+[M+H]+288.078 6；Found：288.079 5。

3-Methyl-2-phenylisoindolin-1-one (4h)：白色固体，m.p.：80.7-82.2 ℃，收率97% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.93 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.64-7.58(m，3H)，7.53-7.43 (m，4H)，7.26-7.21 (m，1H)，5.21(q，J=6.6 Hz，1H)，1.46 (d，J=6.6 Hz，3H)，the same as literature[10]。

3-Methyl-2-(p-tolyl)isoindolin-1-one (4i)：白色固体，m.p.：82.7-84.1 ℃，收率99% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.93 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.53-7.43 (m，4H),7.27-7.24 (m，2H)，5.16(q，J=6.5 Hz，1H)，2.38 (s，3H)，1.44 (d，J=6.7 Hz，3H)，the same as literature[12]。

2-(4-Fluorophenyl)-3-methylisoindolin-1-one(4j)：白色固体，m.p.：122.8-124.4 ℃，收率92%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.93 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.65-7.59 (m，1H)，7.54-7.48 (m，4H)，7.18～7.11(m，2H)，5.15 (q，J=6.7 Hz，1H)，1.44 (d，J=6.7 Hz，3H)，13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 167.0，160.3 (d，1J=246.3 Hz)，146.2，133.1 (d，3J=2.8 Hz)，132.2，131.6，128.5，125.43，125.35，124.19，122.01，116.09，116.0 (d，2J=22.6 Hz)，57.26，18.71.HRMS (ESI)Calcd.for C15H13FNO+[M+H]+242.097 6; Found:242.097 2。

2-(4-Chlorophenyl)-3-methylisoindolin-1-one(4k)：白色固体，m.p.：130.8-132.6 ℃，收率86% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.92 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.65-7.60 (m，1H)，7.57-7.48 (m，4H)，7.44-7.40(m，2H)，5.18 (q，J=6.7 Hz，1H)，1.46 (d，J=6.7 Hz，3H)，the same as literature[10]。

2-(4-Bromophenyl)-3-methylisoindolin-1-one(4l)：白色液体,收率 92%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.92 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.65-7.60 (m，1H)，7.58-7.48 (m，6H)，5.18 (q，J=6.7 Hz，1H)，1.46 (d，J=6.7 Hz，3H)，the same as literature[13]。

3-Methyl-2-(m-tolyl)isoindolin-1-one (4m)：白色液体，收率94%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.93 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.64-7.58 (m，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.34-7.32 (m，2H)，7.09～7.03 (m，2H)，5.19(q，J=6.7 Hz，1H)，2.41 (s，1H)，1.45 (d，J=6.7 Hz，3H)，13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 166.9，146.4，139.0，137.0，132.0，131.9，128.9，128.4，126.4，124.4，124.1，122.0，120.6，57.1，21.6，18.8.HRMS(ESI) Calcd.for C16H16NO+[M+H]+238.122 6；Found：ak/＞238.122 9。

2-(3-Chlorophenyl)-3-methylisoindolin-1-one(4n)：黄色固体，m.p.：108.4-109.6 ℃，收率92% 。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.95 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.69 (t，J=1.9 Hz，1H)，7.65 (td，J1=7.5，J2=0.9 Hz，1H)，7.56～7.51 (m，3H)，7.40 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.23 (d，J=8.9 Hz，1H)，5.22 (q，J=6.6 Hz，1H)，1.50 (d，J=6.7 Hz，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ 166.9，146.1，138.4，134.8，132.4，131.4，130.1，128.6，125.3，124.3，123.0，122.0，121.0，56.8，18.8.HRM S (ESI) Calcd.for C15H13ClNO+[M+H]+258.068 6；Found：258.068 7。

3-Methyl-2-(o-tolyl)isoindolin-1-one (4o)：白色固体，m.p.：110.0-111.2 ℃，收率68% 。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.96 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.63 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.53 (dd，J1=14.0，J2=7.4 Hz，2H)，7.38～7.28 (m，3H)，7.20 (s，1H)，5.08～4.85 (m，1H)，2.31-2.24 (m，3H)，1.41 (s，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 147.2，131.8，131.6，131.3，128.3，126.7，124.2，122.0.HRMS (ESI) Calcd.for C16H16NO+[M+H]+238.123 2；Found：238.124 2。

2-(2-Iodophenyl)-3-methylisoindolin-1-one(4p)：白色固体，m.p.：144.1-145.8 ℃，收率82%。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 8.02-7.95 (m，2H)，7.64 (td，J1=7.5，J2=0.9 Hz，1H)，7.55-7.43 (m，3H)，7.30-7.21 (m，2H)，7.17-7.08 (m，2H)，5.15 (q，J=6.5 Hz，0.6H)，5.03 (q，J=6.5 Hz，0.3H)，1.51 (d，J=6.7 Hz，1.0H)，1.42 (d，J=6.7 Hz，2.0H).13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.7，147.1，140.1，139.4，132.1，131.7，131.5，130.3，129.5，129.3，128.5，128.3，124.4，122.3，122.0，100.0，99.1，60.5，57.3，18.9，18.1.HRMS (ESI) Calcd.for C15H13INO+[M+H]+350.004 2；Found：350.005 1。

2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-3-methylisoindolin-1-one (4q)：白色固体，m.p.：156.4-157.8 ℃,收率 86% 。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.91 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.60 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.49(dd，J1=11.9，J2=7.5 Hz，2H)，7.12 (d，J=1.7 Hz，1H)，6.91-6.86 (m，2H)，6.00 (d，J=3.3 Hz，2H)，5.06 (q，J=6.6 Hz，1H)，1.44 (d，J=6.7 Hz，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 167.0，148.1，146.3，145.6，132.0，131.7，131.0，128.4，124.1，122.0，117.5，108.3，106.2，101.5，57.8，18.7.HRMS (ESI)Calcd.for C16H14NO3+[M+H]+268.097 4；Found：268.0981。

3-Methyl-2-(naphthalen-2-yl)isoindolin-1-one(4r)：白色固体，m.p.：124.5-126.7 ℃，收率93%。1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.02-7.99 (m，2H)，7.94 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.89-7.86 (m，2H)，7.84-7.81(m，1H)，7.67-7.63 (m，1H)，7.57-7.47 (m，4H)，5.35(q，J=6.7 Hz，1H)，1.51 (d，J=6.7 Hz，3H)，13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 167.1，146.4，134.7，133.7，132.2，131.8，131.2，128.9，128.5，127.8，127.7，126.5，125.7，124.2，122.4，122.1，121.1，57.1，18.9.HRMS (ESI) Calcd.for C19H16NO+[M+H]+274.122 6；Found：274.122 9。

2-Benzyl-3-methylisoindolin-1-one (4s)：白色固体，m.p.：140.8-142.4 ℃,收率 94%。1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.89 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.55-7.50 (m，1H)，7.48-7.43 (m，1H)，7.36 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.33-7.22 (m，5H)，5.34 (d，J=15.2 Hz，1H)，4.37 (q，J=6.7 Hz，1H)，4.26 (d，J=15.2 Hz，1H)，1.42 (d，J=6.7 Hz，3H)，the same as literature[14]。

2-(4-Hydroxybenzyl)-3-methylisoindolin-1-one(4t)：白色固体，m.p.：126.1-128.1 ℃,收率95% 。1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ 7.88 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.52 (dd，J1=7.8，J2=6.8 Hz，1H)，7.44 (t，J=7.3 Hz，2H)，7.36 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.11 (d，J=8.4 Hz，2H)，6.82 (d，J=8.5 Hz，2H)，5.24 (d，J=15.0 Hz，1H)，4.39 (q，J=6.3 Hz，1H)，4.17 (d，J=15.1 Hz，1H)，1.43 (d，J=6.8 Hz，3H).13C NMR (100 MHz，CDCl3) δ 168.5，156.0，147.1，131.7，131.5，129.4，128.4，128.2，123.8，122.0，115.8，55.2，43.3，17.9.HRMS (ESI) Calcd.for C16H15NO2Na+[M+Na]+276.100 0；Found：276.099 8。

2.2 反应条件的优化

我们首先对3-亚甲基异吲哚啉-1-酮的硅氢化反应条件进行了优化，如表1所示。我们以3-亚甲基异吲哚啉-1-酮3a为模板底物，在路易斯碱催化剂DMF（0.2 当量）的作用下，与三氯硅烷进行反应，得到了3-甲基异吲哚啉-1-酮4a，收率仅有42%（表1，条目1）。当提高DMF的用量至0.5当量时，收率提高至46%（表1，条目2）。而进一步提高DMF的用量至1.0当量时，收率反而略有下降（表1，条目3）。考虑到可能是DMF的催化活性较低，我们选用了易制备的吡啶甲酰胺-磺酸酯类路易斯碱催化剂2来催化该反应，仅需0.2当量的催化剂2，反应收率就高达96%（表1，条目4）。因此，我们选定2为最优催化剂。当催化剂用量为0.1当量时，反应时间延长且收率有所降低（表1，条目5）。因此，我们确定催化剂用量为0.2当量。接着我们对反应溶剂进行了筛选，发现在4种含氯溶剂中，反应的收率都很高（表1，条目5—8）。在乙醚和四氢呋喃两种醚类溶剂中反应时间有所延长，且收率明显降低（表1，条目9 和 10）。而甲苯中的反应收率更低至61%（表1，条目11）。乙腈作溶剂时，反应几乎不发生（表1，条目12）。所以我们选定二氯甲烷为最优溶剂。

表1 反应条件的优化

2.3 底物拓展

为了考察该方法的底物适用性，我们在最优的反应条件下进行了底物拓展研究,如图4所示。首先考察了苯并环上的取代基R1对反应活性的影响，当苯环的6-位或5-位为甲基时，收率达到90%以上（图4，4b和4e）；当6-位取代基为吸电子取代基如氯和溴时，收率有大幅下降（图4，4c和4d）；当5-位或4-位为吸电子取代基氯时，收率下降也很明显，分别降为63%和68%（图4，4f和4 g），说明苯并环上有给电子取代基时，底物的反应活性不受影响。苯并环上有吸电子取代基能够显著降低底物的反应活性，可能是因为吸电子取代基降低了N上的电子云密度，从而使得底物不易从烯胺形式异构化为亚胺形式参与反应。接着我们考察了N上的取代基R2对反应活性的影响，当R2为苯基或对甲基苯基时，收率分别高达97%和99%（图4，4h和4i）；苯基的对位为吸电子取代基氟、氯和溴时，收率有所降低（图4，4j—4l），同样也可能是因为吸电子取代基降低了N上的电子云密度，从而使得底物不易从烯胺形式异构化为亚胺形式参与反应；而苯基的间位无论是甲基还是氯，收率分别高达94%和92%（图4，4m和4n）；苯基的邻位为甲基或碘时，收率有明显下降（图4，4o和4p），可能是因为底物位阻较大的原因；当R2为胡椒基或2-萘基时，也可以得到很高的收率（图4，4q和4r）。当R2为苄基和对羟基苄基时，也能达到很高的收率（图4，4s和4t）。