吗啡用于剖宫产术后硬膜外镇痛效果的适宜剂量

刘俊杰 刘玉华 刘雅

疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验。临床上各种原因导致的产妇不能经阴道分娩,通常需要做经子宫下段剖宫产术以结束妊娠。因剖宫产手术导致组织及机体受到刺激，组织细胞释放大量炎性介质促使感受器官激活引起痛觉中枢敏感,从而引起疼痛。术后疼痛刺激可引起其交感神经的兴奋,儿茶酚胺释放增多,抑制催乳激素分泌,使乳汁分泌量减少[1]。同时还会使子宫收缩力减弱，易引起产后出血。疼痛刺激使产妇出现失眠、焦虑,严重影响产妇的情绪和休息,乳汁分泌量也会减少[2]，甚至可能与产妇的产后抑郁有一定的关联,再加上产妇的个人主观因素影响，包括心理状态、性格、疲倦、意志薄弱以及周围环境的影响等因素也会导致疼痛加剧[3]。延缓了产妇的术后康复,与现在临床上提倡的加速术后康复理论相悖离。特别是对合并血管粥样硬化、妊娠高血压综合征或冠心病的产妇，可增加心脑血管事件的发生。良好的剖宫产术后镇痛，不但有助于产妇采取舒适的体位喂哺新生儿，增加哺乳次数，而且能够增加血清泌乳素的分泌，促进早泌乳，提早开奶时间。镇痛良好,产妇产后早期下床活动，有利于降低产后血栓的形成，促进早日排气进食。同时良好的剖宫产术后镇痛使产妇心情愉悦，能够加速术后康复。本研究将不同剂量的吗啡单次硬膜外腔注射用于剖宫产术后镇痛，观察其术后的镇痛效果及镇痛补救次数、镇静程度和恶心呕吐、皮肤瘙痒等不良反应的发生率，以寻找吗啡用于剖宫产术后硬膜外镇痛的适宜剂量。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择黄骅市人民医院2018年1～9月行子宫下段剖宫产手术患者90例，年龄20～35岁，身高155～175 cm，体重55～95 kg，孕37～42周，首次妊娠，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级,采用随机数字表法，将患者随机分为M1、M2、M3组，每组30例。M1组吗啡1 mg,M2组吗啡2 mg，M3组吗啡3 mg,均选择腰硬联合麻醉。本研究已经通过医院伦理委员会批准，参与本研究的产妇均签署知情同意书。3组产妇年龄、体重指数、孕周、ASA分级构成和手术时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组产妇一般情况比较

1.2 麻醉方法 产妇常规禁食、禁饮，入手术室前均不使用术前用药，入手术室后，常规监测心电图、脉搏血氧饱和度和血压，建立静脉液路，鼻导管吸氧。产妇取左侧胸膝卧位，常规消毒铺巾，选择L2/3椎间隙进行穿刺，硬膜外穿刺成功后，置入腰麻针，见脑脊液，回抽畅，注入0.75%盐酸罗哌卡因(齐鲁制药有限公司，国药准字H20052716,规格为10 ml∶75 mg)1.6～1.8 ml(按患者身高给予不同剂量)，注药时间15～20 s,完成蛛网膜下腔注药，拔出腰麻针，硬膜外腔向头侧置硬膜外导管,留置3.5 cm，回抽无血和脑脊液，固定好硬膜外导管，嘱产妇平卧位。调整手术床,针刺法测量麻醉平面达T6后开始手术。每3分钟监测无创血压，术中产妇血压<基础值的30%或收缩压<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时，静脉注射麻黄素15～30 mg，心率<45次/min时，静脉注射阿托品0.3～0.5 mg。手术结束前15 min硬膜外腔注入不同剂量吗啡(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21022436,规格为1 ml∶10 mg),3组均用0.9%氯化钠溶液稀释至6 ml；手术结束前静脉注射帕洛诺司琼0.25 mg，用于预防术后恶心呕吐(PONV)的发生。术中所有产妇均不使用静脉镇静镇痛药物。术后产妇感觉疼痛不能忍受，提出镇痛补救需求时，肌内注射10 mg吗啡并记录补救次数。椎管内麻醉穿刺失败者排除本研究。随机分组由专门麻醉医师进行，麻醉操作均由中级职称以上资深麻醉医师操作，剖宫产手术由同一组妇产科医师操作。术后麻醉评估由未参与分组、麻醉操作的同一个麻醉医师进行。每个产妇对采用的镇痛方法均不知情。

1.3 评分标准 (1)本研究镇痛效果采用临床常使用的视觉模拟评分(VAS评分)进行评价，具体评分标准：0分为无痛，10分为剧烈疼痛。1～3分：轻度疼痛(睡眠不受影响)；4～6分：中度疼痛(睡眠受影响)；7～10分：重度疼痛(严重影响睡眠)。(2)镇静程度采用Ramsay评分进行评价，具体评分：1分：清醒、焦虑、烦躁；2分：清醒、安静合作；3分：嗜睡，对指令反应敏捷；4分：浅睡眠状态，可迅速唤醒；5分：入睡，对呼叫反应迟钝；6分：深睡，呼唤不醒。(3)恶心、呕吐情况的评分：0分：无恶心、呕吐；1分：有恶心、呕吐。(4)皮肤瘙痒：0分：无皮肤瘙痒；1分：有皮肤瘙痒。

1.4 观察指标 所有产妇术后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h 时疼痛评分(VAS评分)、镇静评分(Ramsay评分)及不良反应恶心、呕吐、皮肤瘙痒发生率。因剖宫产术产妇常规留置导尿管，所以未观察术后尿潴留情况。

2 结果

2.1 3组产妇术后不同时间点VAS评分比较 与M1组比较，M2组和M3组术后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h时VAS评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与M2组比较，M3组在术后2 h、24 h时VAS评分均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，术后4 h、8 h、48 h时VAS评分均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。M1组产妇镇痛补救率为26%，M2组和M3组未发生术后镇痛补救，镇痛效果良好。见表2。

表2 3组产妇术后各时间点VAS评分比较

2.2 3组产妇术后中度以上疼痛的发生率比较 M1组中度疼痛的发生率为33%,M2组为3%,M3组无中度疼痛的发生，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组产妇术后中度以上疼痛发生率比较 n=30，例(%)

2.3 3组产妇术后镇静评分比较 M1组术后Ramsay评分1分的发生率为7%，Ramsay评分2分发生率为93%，M2组和M3组均为Ramsay评分2分，3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组产妇术后Ramsay评分比较 n=30，例(%)

2.4 3组产妇术后恶心呕吐、皮肤瘙痒比较 3组产妇术后恶心、呕吐的发生率分别是3%、10%、10%,差异无统计学意义(P>0.05)。M1组和M2组产妇无皮肤瘙痒发生，M3组产妇皮肤瘙痒的发生率为57%。与 M1组和M2组比较，M3组皮肤瘙痒的发生率升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 3组产妇术后恶心呕吐、皮肤瘙痒发生率比较 n=30，例(%)

3 讨论

吗啡是阿片类药物的典型代表，是强效镇痛药，并一直作为治疗术后疼痛、晚期癌症性疼痛及中重度非癌症性疼痛的首选药物[4]。吗啡主要作用于阿片受体中的μ受体(MOR)，主要在肝脏经生物转化，少量以原形随尿液排出，消除半衰期为2～4 h。吗啡的作用主要是镇痛，通过激活延髓、中脑、丘脑和脊髓等疼痛觉传导区域的神经元上阿片类受体而提高痛阈，遇到伤害性刺激后不会感觉到疼痛。吗啡对躯体的疼痛和内脏的疼痛都有效果[5]；但对间断性锐痛的效果不如持续性钝痛的效果佳；出现疼痛前应用的效果较出现疼痛之后更佳。在产生镇痛作用的同时，吗啡还有镇静作用，存在于边缘系统影响情绪的区域的受体被激活，因疼痛引起的紧张、焦虑等情绪反应被抑制，从而产生镇静作用[6]。

硬膜外腔内含有丰富的血管、脂肪组织和疏松结缔组织。硬膜外腔注入吗啡后,主要通过这几个方面发挥作用,一方面吗啡进入脊髓直接作用于脊神经根,并与背根神经节的阿片受体结合，抑制伤害性信息的上行传导，发挥镇痛作用。另一方面吗啡被硬膜外静脉丛吸收，经血液循环作用于脊髓以上的中枢神经系统的阿片受体,通过脑和脊髓阻断神经递质—脑啡肽与阿片受体的痛觉脉冲的正常传导过程而发挥镇痛作用。再一方面吗啡局部扩散至脑脊液中,和脊髓背角上的阿片受体相结合,直接产生镇痛作用；吗啡也跟随脑脊液向头侧端扩散至脑干及其以上部位的阿片受体,利用下行抑制性通路的激活从而减少了疼痛信号的传导[7]。吗啡经过硬脊髓膜扩散进入脑脊液中的能力非常强。通常硬膜外腔注射吗啡2～6 mg，脑脊液中吗啡的浓度可比血浆中吗啡的浓度高出几十至几百倍，甚至高达至2 000倍[8]；硬膜外腔脂肪或血液不易吸收水溶性的吗啡,吗啡一旦透过蛛网膜到达脑脊液中,滞留时间较长,其起效速度相对较慢,而它的作用时间比较长,且广泛的向头端移动和具有较宽的镇痛节段[9]。这也是硬膜外腔给予吗啡镇痛作用时间较长的原因。张佩军等[10]研究结果表明，根据吗啡镇痛原理，单次给药方法更科学更合理，可产生满意的镇痛效果，用药剂量也大为减少。

吗啡作用于大脑、脊髓、外周神经系统的阿片类受体，作用于传递调节痛觉的神经元具有选择性，而对传递感觉和运动的神经元无作用。因此吗啡硬膜外腔应用产生镇痛作用但不影响感觉神经、运动神经或交感神经的功能[11]。

本研究结果表明，与M1组比较，M2组和M3组在术后2 h、4 h、8 h、24 h、48 h时VAS评分均降低；与M2组比较，M3组在术后2 h、24h时VAS评分均降低；M1组产妇镇痛补救率为26%，M2组和M3组未发生术后补救镇痛，镇痛效果良好；M1组中度疼痛的发生率为33%，而M2组为3%，M3组无中度疼痛的发生，提示随着硬膜外腔吗啡剂量的增加，镇痛效果与吗啡剂量呈有关；M2组和M3组镇痛效果相当，中度以上疼痛的发生率为3%和0，M1组镇痛效果差，中度以上疼痛的发生率为33%，M1组有26%的产妇不能忍受疼痛，需要其它措施进行镇痛补救才能满足镇痛的需求，而M2组和M3组未发生术后补救镇痛。但是M3组在术后4 h、8 h、48 h时VAS评分高于M2组，提示硬膜外注射吗啡2 mg用于剖宫产术后患者的镇痛效果更好。

本研究中3组术后2 h内镇痛效果均较好，疼痛评分均<1分，镇痛效果与剂量呈正相关，因为术后2 h 麻醉作用还没有消退，所以疼痛评分相对较低。而本研究中术后4 h、8 h、48 h时疼痛评分，M1组和M3组均高于M2组，分析原因：随着术后时间的推移,麻醉作用逐渐消退,直至消失,镇痛作用取决于吗啡的剂量。

硬膜外腔注射1 mg、2 mg、3 mg吗啡用于剖宫产术后患者可产生良好的镇静效果，吗啡3种剂量的镇静效果相似，产妇清醒，安静合作，且没有发生过度镇静，对术后恢复及哺乳都无明显影响。因为水溶性的吗啡经硬膜外途径给药后，极少量透过血脑屏障或经CSF进入脑，作用于边缘系统影响情绪的区域受体而产生镇静作用[12]。

硬膜外腔应用吗啡较静脉用药出现相同的镇痛效果时,硬膜外腔用药量要少，用药量少不良反应相应地少。吗啡诱发不良事件的发生率与剂量呈正相关[13]。本研究结果表明，随着剂量的升高，术后恶心、呕吐的发生率有升高的趋势。本研究结果表明，剖宫产硬膜外腔单次注射1 mg和2 mg吗啡组产妇术后无皮肤瘙痒发生，而硬膜外腔单次注射3 mg吗啡组产妇皮肤瘙痒的发生率高达57%，明显高于硬膜外腔单次注射1 mg和2 mg吗啡组。

产妇发生术后恶心、呕吐的原因，或许与吸收入血或扩散入脑脊液中的吗啡激活了延髓呕吐中枢的神经元受体有关，对极后区催吐化学感受区神经元的兴奋作用有关。μ受体激活后减慢了胃肠排空、增加了胃窦和十二指肠平滑肌紧张度。与μ受体亲和力越强对胃肠动力的抑制越强，吗啡与μ受体亲和力较强，因此吗啡对胃肠动力的抑制作用比较强。包长彩等[14]研究结果也表明，吗啡组恶心、呕吐的发生率显著高于布托啡诺组和芬太尼组。再者产妇特殊体型膈肌抬高，导致了产妇易出现恶心、呕吐。一项Meta分析结果表明，接受鞘内注射吗啡的剖宫产术患者预防性地使用5-HT3受体拮抗剂能显著减少恶心呕吐发生和止呕治疗的需求[15]。本研究中手术结束前静脉注射帕洛诺司0.25 mg，它为亲和力较强的5-HT3受体选择性拮抗剂，对恶心、呕吐有较强的预防作用，而且作用效果能够持续大概24 h，能显著减少术后恶心呕吐的发生机率。本研究中虽有恶心、呕吐的发生，但发生率相对较低，且3组间无差异，与预防性给予帕洛诺司0.25 mg有关。

吗啡可引起组胺释放，但组胺释放并不是吗啡引起皮肤瘙痒的真正原因，因为无组胺释放的阿片类药物也能引起皮肤瘙痒。吗啡通过激活一种瘙痒特异性μ受体亚型μ1D阿片受体(MOR1D)，从而诱导促胃液素释放肽受体的激活，而这两者的异二聚体使神经元的磷脂酶β3和细胞内Ca2+增加，导致皮肤瘙痒[15]。在中枢神经系统,5-羟色胺和阿片受体系统有广泛联系。吗啡通过5-羟色胺受体发挥部分镇痛作用。脊髓背角和三叉神经脊束核内含有大量5-羟色胺受体和阿片受体。吗啡可活化5-羟色胺受体引起皮肤瘙痒[16]。再者本研究中研究对象都是产妇，也与产妇的雌激素水平有关，由于雌激素与阿片受体相互作用，产妇皮肤瘙痒的发生率也较其他患者增高。有研究表明，蛛网膜下腔注射吗啡后，皮肤瘙痒发生率为58%，硬膜外注射为60%[17]。本研究中采用小剂量吗啡，只有3 mg组发生了皮肤瘙痒，而且皮肤瘙痒发生率为57%，与前者的研究结果接近。鞘内注射阿片类药物引起的皮肤瘙痒(opioid induced pruritus，OIP)为全身性，主要分布于面部、颈部及躯干部，尤其是上颌骨和眼部周围[18]。本研究中皮肤瘙痒只出现在躯干部位，而且皮肤瘙痒的严重程度低，不需对产妇进行特殊处理，仅告知产妇避免大量出汗后，皮肤瘙痒减轻甚至消失，即均自行缓解。本研究中手术结束时静脉注射5-HT3受体拮抗剂盐酸帕洛诺司琼，对皮肤瘙痒亦有缓解作用。

不同剂量吗啡能达到同样镇痛效果的原因可能是脊髓和脑组织上的阿片受体在吗啡小剂量时已达到饱和，大剂量吗啡只能带来更多的不良反应。

综上所述，硬膜外腔注射吗啡2 mg用于首次妊娠剖宫产术后镇痛，镇痛效果好，镇静程度适中，恶心、呕吐发生率较低，无皮肤瘙痒的发生，是剖宫产术后镇痛的较好选择，值得临床推广。