伴脑干和脊髓受累及白质乳酸正常的脑白质病一例

李浩洋 刘爱翠 杨燕文 杨笑 杨平 秦晋 魏世丽 李季萌 许小艳 张庆

1 病例报告患者女，32岁。以“步态不稳11年，加重6个月”入院。21岁出现步态不稳，左右摇晃易摔倒；22岁感双下肢无力，自卧位和坐位时起立困难，上下楼梯需搀扶；23岁步态不稳较前加重，迈步不知远近、落脚不知深浅，夜晚较白天重。入院前6个月步态不稳再次加重，就诊当地医院考虑“脊髓后索病变”，给予口服B族维生素、叶酸片、辅酶和烟酰胺片等治疗后无好转。无视力、听力和语言障碍，无饮水呛咳、吞咽困难和二便障碍。否认肝炎、肺结核和水痘等传染病史，否认颅脑外伤和脑炎病史，无发热抽搐和夜盲症病史。20岁结婚，顺产两个男孩。父母系近亲结婚，否认其他家庭成员患有类似疾病。入院查体：意识清楚，言语清晰、流利，舌肌纤颤；双下肢肌力5-级，双下肢膝腱反射和跟腱反射活跃；左侧Hoffmann征和Rossolimo征阳性，下颌反射、双侧掌颌反射阳性，右下肢 Babinski征可疑阳性；双侧指鼻试验、轮替实验、跟-膝胫试验均欠稳准，右下肢显著，Romberg(+)；胸6水平以下痛觉减退，双髋以下音叉震动觉减退，双下肢关节位置觉、运动觉稍差，双足弓形足并足下垂，跨阈步态。简易精神状态检查量表(MMSE)29分，日常生活活动能力量表(ADL)90分，上下楼梯需部分帮助(减5分)，穿衣(系鞋带、纽扣)需部分帮助(减5分)。实验室检查：血叶酸>24 ng/mL(正常值3.38～5.38 ng/mL)，抗胃壁细胞抗体弱阳性(1∶40)，铁饱和度16.7%(正常值25%～50%)，转铁蛋白饱和度15.0%(正常值25%～50%)，铁蛋白9 ng/mL(正常值14～307 ng/mL)，铜蓝蛋白0.185 g/L(正常值0.200～0.600 g/L)，血液ɑ-半乳糖苷脂酶28.8 nmmol/(h·mgPr)〔正常值29.0～64.4 nmmol/(h·mgPr)〕。血常规、抗内因子抗体、中枢神经系统脱髓鞘疾病抗体谱、维生素B12、同型半胱氨酸、血清铁、转铁蛋白、总铁结合力、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、肿瘤标记物、病毒全套、风湿和免疫疾病相关抗体均正常；血芳基硫酸酯酶A、半乳糖脑苷脂酶、β-半乳糖苷脂酶、氨基己糖苷酶A和氨基己糖苷酶(A+B)水平正常；尿甘油酸和3-羟基戊二酸浓度增高，提示营养障碍，余未见典型有机酸代谢病改变。脑脊液检查：颅内压140 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，脑脊液常规、生化及免疫球蛋白定量测定无异常；血液和脑脊液寡克隆区带阴性，血清水通道蛋白4抗体阴性。双下肢体感诱发电位(somatosensory evoked potential，SEP)检测异常：胸12以上至皮层深感觉传导障碍，表现为双胫后神经SEP示双侧皮层电位(P40、N50、P60)各波波幅均降低，波形分化欠佳，其余正常。肌电图检查显示双下肢神经源性损害表现：(1)左腓总神经运动神经传导速度(MCV)减慢，波幅明显降低，波形离散，双胫后神经MCV均减慢，伴传导阻滞，腘窝处刺激右腓总神经波幅明显降低，踝部刺激右腓总神经波形离散；(2)左、右胫后神经F波潜伏期均延长，出现率分别为70%和100%；(3)双胫后神经H反射均隐约可见；(4)针电极肌电图检测表现为左胫前肌静息时未见自发电位，轻用力运动单位(motor unit，MU)平均时限增宽49%，平均电压增高约2倍，最大用力收缩表现为单混相，左、右趾短伸肌和右踇展肌静息时均未见自发电位，轻用力偶见MU，其余均正常。听觉诱发电位、视觉诱发电位、心电图和心脏彩超检查结果正常。脑磁共振弥散加权像(DWI)、颈椎和胸椎MRI检查结果见图1、2，颅脑磁共振波谱(MRS)检查结果见图3。经患者及家属同意，对其一级亲属进行血液基因检测，先证者携带两个DARS2基因突变位点c.983A>G和c.228-16C>A(图4)，其父亲、两个姐姐和长子均携带突变位点c.983A>G，而c.228-16C>A无突变；其母亲和次子携带突变位点c.228-16C>A，而c.983A>G无突变。

注：A：T2 Flair像显示双侧半卵圆中心异常高信号；B：T2 Flair像显示两侧内囊后肢和双侧侧脑室旁高信号；C：T2 Flair像显示延髓水平的双侧锥体束、双侧小脑下脚和双侧小脑半球高信号；D：T2WI像显示内侧丘系、三叉神经束和左侧小脑上脚高信号 图1 先证者颅脑DWI检查结果

注：A：C1～T12水平脊髓后索长条状T2高信号；B、C：胸椎T2 轴位(B)和颈椎T2 轴位(C)显示双侧皮质脊髓侧束高信号(黑色箭头)，后索高信号(白色箭头) 图2 先证者颈椎和胸椎MRI检查结果

注：NAA：N-乙酰基天门冬氨酸；Cho：胆碱复合物；Cr：肌酐 图3 先证者颅脑MRS检查结果显示双侧侧脑室旁NAA峰降低，Cho峰升高，未见升高的乳酸峰

2 讨论伴有脑干和脊髓受累及白质乳酸升高的脑白质病(leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and elevated white matter lactate，LBSL)是由编码线粒体天冬氨酸-tRNA合成酶(aspartyl tRNA synthetase，AspRS)的DARS2基因突变所致的常染色体隐性遗传疾病，主要特征为缓慢进展的共济失调和双下肢肌张力增高，成人发病较儿童和青少年罕见，MRI特点为弥漫性不均匀的脑白质信号异常和选择性累及颅脑和脊髓的传导束，可表现为T2高信号和/或T1低信号，MRS检查可见脑白质出现升高的乳酸峰[1-4]。

注：A：第2内含子chr1-173808647p.Y328C位点c.228-16C>A存在杂合突变；B：第10外显子chr1-173797455 splice位点c.983A>G存在杂合突变 图4 先证者血液基因受检位点的Sanger测序图片

本例患者成年发病，慢性病程，临床特征为步态不稳伴摔跤，基因检测显示先证者携带两个DARS2基因突变位点，其中来自母亲的c.228-16C>A是常见的致病性突变位点，一般位于第2内含子(邻近外显子3)的剪接受体位点，可导致氨基酸剪切区域突变。这和Scheper等[4]报道的结果一致。来源于其父亲的c.983A>G基因突变位点，尚未在人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)中找到，该位点可能为又一新的LBSL致病性突变位点。该患者可确诊为DARS2复合杂合子突变的LBSL。据Steenweg等[2]报道的LBSL磁共振成像的特点，LBSL影像学诊断应符合病变累及3个主要部位和至少1个次要部位：(1)主要病灶部位：1)深部脑白质(皮质下较少受累)，2)脊髓后索和皮质脊髓侧束，3)延髓和(或)内侧丘系水平的锥体束；(2)次要病灶部位：1)胼胝体压部受累，2)内囊后肢受累，3)上、下小脑脚受累，4)中脑三叉神经束受累，5)延髓脊髓小脑前束受累，6)延髓三叉神经束受累，7)小脑白质受累。如在未行脊髓MRI检查的情况下，脑MRI显示的延髓和内侧丘系水平的锥体束应均受累方可诊断LBSL。本例患者符合上述所有的主要标准和4个次要标准(第2、3、4和7项)。此外，该例患者MRS检测未见升高的乳酸峰，这与Werner等[1]报道的LBSL患者MRS检查所示乳酸可正常的结果相一致。

LBSL应和髓鞘化低下伴脑干、脊髓受累及下肢痉挛的白质脑病(hypomyelination with brain stem and spinal cord involvement and leg spasticity，HBSL)[5]、丘脑脑干受累性脑白质病伴高乳酸血症(leukoencephalopathy with thalamus and brain stem involvement and high lactate，LTBL)[6]、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich ataxia，FRDA)[7]等少见脑白质病相鉴别。

通过临床特征、实验室和影像学检查对青年脑白质疾病的病因进行初筛，完善基因检测可进行确诊。避免近亲结婚可减少遗传病的发生。