妊娠后视神经脊髓炎谱系疾病一例

邱占东 刘峥 李大伟 董会卿

1 病例报告患者女，38岁。因“小便费力4个月，纳差、呃逆2个月，嗜睡1个月，视力下降27 d，行走困难13 d，构音障碍1 d”于2016-12-06入院。4个月前患者足月分娩后当天出现解小便费力。2个月前服用中药催乳过程中出现呃逆、呕吐及睡眠障碍。1个月前出现嗜睡伴张口呼吸，目光呆滞，反应迟钝。27 d前洗热水澡后出现视力下降，右眼为著，伴右眼右上斜视，嘴角右偏，四肢麻木、僵硬。13 d前走路缓慢，步态不稳，逐渐加重至行走困难，双侧大腿肌肉抽搐。4 d前小便障碍加重，尿潴留。1 d前出现说话不清、吞咽困难、饮水呛咳。无特殊既往史及家族史。入院查体：构音障碍，反应迟钝。双眼内收、外展受限，双眼上视时垂直眼震，伸舌左偏，嘴角右偏，额纹等称。左上肢肌力4+级，左下肢4级，右上肢4-级，右下肢5-级，四肢肌张力适中，腱反射(++)。双上肢针刺觉减退。双手指鼻欠稳准，轮替笨拙，双侧跟膝胫试验欠稳准。双下肢病理征(+)。脑膜刺激征(-)。实验室检查：血游离三碘甲状腺原氨酸1.72 pg/mL(正常参考值：2.3～4.2 pg/mL)，甲状腺球蛋白抗体100.90 IU/mL(正常参考值：0.0～4.0 IU/mL)，类风湿因子164.00 IU/mL(正常参考值：0.0～20.0 IU/mL)，抗核抗体核颗粒型1∶320，抗SS-A抗体(++)，抗Ro-52抗体(+++)，血清钠122.6 mmol/L(参考值：135.0～145.0 mmol/L)；脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)检查：无色、透明，白细胞15×106/L(参考区间：0～8×106/L)，CSF寡克隆区带(OB)和特异性OB(specific oligoband，SOB)弱阳性，IgG 54.90 mg/L(参考区间：10.0～40.0 mg/L)；血清抗水通道蛋白4抗体(AQP4-Ab)(+)，CSF抗AQP4-Ab(++)。头颅MRI平扫+增强(2016-12-07)检查显示延髓、脑桥及中脑背侧(四脑室及中脑导水管周围)、三脑室周围及双侧脑室前角旁多发斑片状异常信号(图1)。颈髓MRI平扫+增强检查显示脑干及颈1～5水平脊髓异常信号(图1)。胸髓MRI检查未见异常改变。结合临床体征及血清抗AQP4-Ab(+)，诊断为AQP4-Ab阳性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)。入院后给予甲强龙1 g/d，×5 d冲击治疗，随后口服泼尼松60 mg/d，阶梯减量，联合应用免疫抑制剂吗替麦考酚酯0.5 g/d。2017-08-23复查头颅MRI显示脑干背侧及脑室周围异常信号范围减小，颈髓MRI显示颈2～5水平脊髓异常信号范围减小，水肿减轻(图2)。随访未见复发。

注：A：脑干背侧(第四脑室及中脑导水管周围)异常信号；B：丘脑及第三脑室周围异常信号；C：脑干背侧及延髓最后区异常信号；D：高颈段病变强化灶；E：脊髓长节段损害，伴肿胀；F：颈髓脊髓广泛性损害 图1 患者入院时(2016-12-07)头颅及脊髓MRI检查结果 注：A：脑干背侧病灶范围较发病时缩小；B：丘脑及第三脑室周围病灶范围较发病时缩小；C：脊髓病变间断不连续状，水肿消退；D：颈髓呈中央型损害 图2 患者复查头颅及脊髓MRI检查(2017-08-23)结果

2 讨论患者呃逆、呕吐定位于延髓最后区(极后区)；视力下降定位于视神经；双上肢针刺觉减退定位于双侧脊髓丘脑束(颈段及以上)；四肢肌力减弱、双下肢病理征阳性定位于双侧皮质脊髓束(颈膨大及以上)；嘴角右偏、伸舌左偏而额纹存在考虑中枢性面舌瘫，定位于右侧皮质脑干束(舌下神经核及面神经核以上)；双眼内收、外展受限，考虑后核间性眼肌麻痹，定位于双侧脑桥内侧纵束；构音障碍及吞咽困难、饮水呛咳定位于疑核、舌下神经核及其联系纤维；指鼻试验、轮替试验及跟膝胫试验阳性定位于前庭、小脑及其联系纤维；嗜睡、低钠血症定位于间脑。患者具有NMOSD的六项特征性表现：(1)视神经炎，双眼视力下降；(2)长节段脊髓炎，颈段脊髓信号异常伴肿胀；(3)极后区综合征，顽固性呃逆，延髄最后区异常信号；(4)脑干综合征，右侧中枢性面舌瘫、后核间性眼肌麻痹，MRI示脑干被盖部、四脑室周边弥漫性病变，长T2信号；(5)间脑综合征，嗜睡、顽固性低钠血症，MRI示双侧丘脑、三脑室周边弥漫性病变，长T2信号；(6)大脑综合征，双眼无神、反应迟钝、对答不切题。

NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，育龄期女性多发[1]。日本对AQP4-Ab阳性的女性NMOSD患者进行回顾性研究显示，46.8%的患者发病与妊娠相关[2]。针对中国南方女性患病人群的多中心研究显示，妊娠后1～3个月及4～6个月复发率均高于孕前[3]。其可能的病理机制为：(1)与B细胞及B细胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)有关。妊娠期白细胞介素-6(IL-6)水平升高[4]可促进血液中分泌AQP4-IgG的浆母细胞增殖，NMOSD患者血液中此类浆母细胞增高[5]，进而导致妊娠期NMOSD患者血AQP4-IgG水平高于非妊娠期。另外，妊娠期升高的雌激素可促进BAFF的合成和浆母细胞的生存[6]。(2)与T细胞亚群有关。NMOSD患者Th17细胞比例及外周血中IL-17水平增高，Th17细胞极化可刺激IL8、粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF)等趋化因子的生成，进而促进粒细胞在脑内病灶的募集[7]。此外，IL-17可破坏血-脑屏障，促进AQP4-IgG进入中枢神经系统[8]。(3)与自然杀伤细胞(natural killer cell，NKC)有关。妊娠期健康人群的细胞毒性NKCs(CD16+CD56-)被抗炎性NKCs(CD16-CD56+)所代替，妊娠期多发性硬化(multiple sclerosis，MS)患者疾病活动性减低与抗炎性NKCs及Th2细胞的增加有关[9]，但关于妊娠期NMOSD患者NKC亚群的研究尚无明确结论。(4)与干扰素(IFN)有关。IFN-β一般用于治疗MS，而会加重NMOSD患者病情[10]。在系统性红斑狼疮和NMOSD患者中IFN-β活性增强，MS患者则与之相反[11]，而妊娠期雌激素的增加又可促进I型IFN对浆细胞样树突状细胞的反应性。

有病例报道显示，NMOSD患者妊娠前短期应用利妥昔单抗时，孕期临床症状稳定，但妊娠后复发[12]；妊娠前7个月应用低剂量利妥昔单抗时，孕期未复发，分娩后2 d继续使用，随访1年未再复发，新生儿亦未见异常[13]。Shi等[14]对16例NMOSD患者前后共22次妊娠中单用泼尼松或联用硫唑嘌呤的疗效进行观察，结果显示患者复发风险降低，残疾程度减轻，2例患者发生自发性流产，4例选择性流产，其中5例联合用药者中3例发生不良妊娠事件，2例选择流产；除流产者外，所有孕妇娩出新生儿均正常。NMOSD患者妊娠的不同时期使用高剂量激素，新生儿体重低于未使用者，除此之外无其他明显并发症[3]。因此，如有必要，妊娠期特别是妊娠早期可继续使用低剂量激素(10 mg/d或更少)预防复发[15]。妊娠期或哺乳期是甲氨蝶呤及环磷酰胺的禁忌证，但仍有个案报道显示妊娠期NMOSD患者分别使用两种药物后无严重不良事件发生[16]。NMOSD患者妊娠的不同时期应用血浆置换安全，尚需大样本研究验证其有效性[2]。非妊娠NMOSD患者急性期接受免疫球蛋白静脉注射可明显获益，对妊娠者有效性证据不足[15]。

总之，妊娠期及妊娠后NMOSD复发或发病风险增加，但目前尚无相关指南或共识帮助该类人群做出妊娠抉择，制定预防及治疗方案。亟待开展高质量的多中心、大样本临床随机对照研究解决上述问题。