FOLFIRI方案对转移性结直肠癌二线治疗效果及不良反应的影响

晁艳红 王书学 陈 利

（首都医科大学密云教学医院，北京 101500）

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）最新的统计数据（GLOBOCAN 2012）显示，2012年全球结直肠癌新发病例数近140万例，居于恶性肿瘤的第3位（男性第3位，女性第2位），仅次于肺癌和乳腺癌；死亡病例数近70万例，排在肺癌、肝癌、胃癌之后，位居第4位[1]。根据2012年恶性肿瘤登记资料，我国2012年结直肠癌新发病例数约为33.1万例，居第4位，死亡病例数约为15.9万例，居第5位[2-3]。在确诊为结直肠癌时，其中20%的患者已发生转移。进展期结直肠癌首选 手术治疗，术后5年内50%～60%的患者会发生肝转移、肺转移、骨转移等。目前，对转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）仍采取化疗为主的治疗方案，临床常用药物有奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶类等。目前，分子靶向药物如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等也被广泛应用于临床，其中盐酸伊立替康联合氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案为经典的二线方案，可延长患者的生存期[4]。本研究旨在探讨FOLFIRI方案对转移性结直肠癌二线治疗效果及不良反应发生情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年10月至2018年4月首都医科大学密云教学医院收治的应用FOLFIRI方案治疗的38例mCRC患者的病历资料。其中术后转移28例，Ⅳ期结直肠患者10例；男24例，女14例，年龄49～76岁，平均（62.40±7.70）岁；病理分型：腺癌36例，黏液腺癌1例，腺癌伴黏液分泌1例；肝转移16例，肺转移10例，腹腔淋巴结转移12例；术后分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期35例。术后均应用FOLFOX或XELOX方案化疗4～6周。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①同意化疗并签署知情同意书；②卡氏评分（Karnofsky performance status，KPS）≥80分；③年龄20～76岁；④近1个月内未接受任何化疗；⑤具备可以用来评估的具体病灶；⑥无化疗禁忌；⑦患者预计生存期＞3个月。排除标准：①伴有严重的心、脑、血管并发症，不能完成化疗，或生存期＜3个月者；②术后无明确转移灶的结直肠癌者；③孕期及哺乳期妇女；④精神障碍等不能配合试验者。

1.3 化疗方法 伊立替康150 mg/m2静脉滴注90 min，亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注2 h，5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2快速静脉滴注，然后予5-FU 2400 mg/m2持续静脉滴注46 h，上述治疗每2周为1个周期。每2～4个周期评估疗效。

1.4 观察指标 ①参照RECIST 1.1标准评价患者的治疗效果。疾病进展（PD），出现新发病灶或病灶直径增大≥30%；疾病稳定（SD），病灶无变化，或缩小未达PR，或增大未达PD；部分缓解（PR），可测病灶直径缩＜30%；完全缓解（CR）：所有病灶完全消失；对于判定为CR和PR的患者，于4周后再次进行检查确认。治疗有效率（RR）＝（CR例数+PR例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。②完成2～4个周期的化疗后，需进行全身状况评估，内容包括胸部、腹部增强CT扫描以及淋巴结彩超等检查，评价患者病灶缩小情况，并详细记录。③不良反应参照CTCAE 4.0分级标准和美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现进行评估。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行分析。年龄等计量资料采用（）表示，组间比较行t检验；治疗效果等计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 38例患者均完成至少2个周期的化疗，共接受204周的FOLFIRI方案治疗。治疗后，23例病灶缩小，达60%；根据RECIST标准，CR 0例，PR 8例，SD 15例，PD 15例，RR为21.0%，DCR为60.0%。

2.2 不良反应 38例患者较严重的不良反应为粒细胞减少和腹泻，其中Ⅲ度粒细胞减少4例（10.52%），Ⅲ度及以上腹泻2例（5.26%），其他不良反应均较轻。但未发生Ⅳ度骨髓抑制，这与在治疗时监测血常规，及时给予皮下注射粒细胞集落刺激因子治疗，并酌情调整化疗药物剂量有关。见表1。

表1 38例患者不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

伊立替康是细胞毒类药物，早在1966年，人们就从植物喜树皮中提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱，但由于其水溶性差及严重的毒性，限制了其临床应用。直至1985年，有学者发现喜树碱的作用靶点——拓扑异构酶Ⅰ。拓扑异构酶Ⅰ可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结构解旋，参与完成DNA的复制。伊立替康为结直肠癌常用的二线化疗药物，通过抑制DNA单链断裂后修复，影响DNA复制及转录，引起肿瘤细胞凋亡，从而起到治疗的作用[5]。伊立替康水溶性好，毒性小，抗肿瘤活性强[6]。伊立替康联合5-FU/CF治疗是结直肠癌二线治疗的首选方案[7]。对于使用FOLFOX失败的转移性大肠癌患者，换用二线FOLFIRI治疗仍有很好的疗效。伊立替康在用药后24 h内出现以下症状统称为急性乙酰胆碱综合征：早发性腹泻（24 h内，多数较轻，且迅速消失）、出汗、流涎、视力模糊、腹痛、流泪等，应用阿托品0.25 mg皮下注射可有效缓解症状。迟发性腹泻发生的中位时间分别为化疗后第5天和第11天[8]。一旦发生腹泻可应用易蒙停治疗。SN-38的GR在基因型为纯合子（TA）7/（TA）7和杂合子（TA）6/（TA）7时比野生的基因型（TA）6/（TA）6明显降低，分别减少50%、25%。UGTlAl*28是比较常见的UGTlAl基因变异体[9]。经临床试验证明，SN-38醛酸化发生率与腹泻发生率呈负相关。伊立替康用药剂量越大，中性粒细胞减少症发生率就越高，且一般发生于化疗后第8～10天[10]。

本研究结果显示，38例患者应用FOLFIRI方案治疗后，RR为21.0%，DCR为60.0%，而严重不良反应主要为腹泻（5.26%）及粒细胞减少（10.52%），其他不良反应均较轻，不良反应在可控范围内。有学者的一项治疗晚期大肠癌的多中心随机Ⅲ期临床试验采用FOLFIRI与FOLFOX6进行对比，A组为FOLFIRI→直至进展→FOLFOX6→直至进展，B组为FOLFOX6→直至进展→FOLFIRI→直至进展。研究结果显示，总有效率A组一线（FOLFIRI）为56%，二线（FOLFOX6）为15%；B组一线（FOLFOX6）为54%，二线（FOLFIRI）为15%；两组疗效比较无明显差别（P＞0.05），但A组Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率明显低于B组（P＜0.001）。因此，FOLFIRI方案对于mCRC二线治疗是安全、有效的。综上所述，应用FOLFIRI方案治疗mCRC患者的耐受性好，严重的骨髓抑制和迟发型腹泻（Ⅲ～Ⅳ度）发生率较低。但需注意的是，高龄患者更易发生迟发性腹泻，临床应注意用药安全，易蒙停可减少严重腹泻的发生。