UGT1A1*28 基因多态性与伊立替康二线治疗小细胞肺癌患者临床观察

何伟娜　盛立军　孙亚红　庞敏

【摘要】 目的 观察尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1*28（UGT1A1*28）基因多态性与伊立替康CPT11二线治疗小细胞肺癌患者临床疗效和毒副反应的相关性。方法 62例小细胞肺癌患者， 给予二线伊立替康化疗， 化疗前行UGT1A1*28的基因多态性检测。结果 突变型患者3～4级腹泻和中性粒细胞减少的发生率明显高于野生型（P<0.05）， 两者有效率、疾病控制率、疾病进展时间、生存时间方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 UGT1A1*28 基因多态性与伊立替康二线治疗小细胞肺癌发生严重的腹泻和中性粒细胞减少有关， 但与其临床疗效无关。

【关键词】 UGT1A1*28基因多态性；伊立替康；小细胞肺癌；二线治疗

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.02.132

化疗为小细胞肺癌主要的治疗手段之一， 多数患者一线治疗后易复发[1， 2]。伊立替康在近年的临床研究中报道效果较好[3， 4]， 该药常见的不良反应为中性粒细胞减少、延迟性腹泻。基于结直肠癌的研究指出UGT1A1基因多态性与其不良反应及疗效相关。本研究旨在观察在小细胞肺癌患者中UGT1A1*28基因多态性与CPT-11的不良反应及临床疗效的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2012年12月～2015年2月在本院接受治疗的小细胞肺癌患者62例， 患者均经病理和影像学检查确诊。至少有1个可测量病灶， 均为首次应用伊立替康二线治疗， 用药前均行UGT1A1*28基因检测。预计生存期>3个月， 功能状态评分（PS）评分0～2分， 血常规、肝功、肾功、心电图均正常。

1. 2 给药方法 所有患者均给予伊立替康180 mg/m2， 21 d为1个周期， 至少应用2个周期， 最多6个周期。

1. 3 疗效评价标准与药物不良反应 按RECIST1.1疗效评价标准， 分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。以CR+PR计算治疗有效率（RR）， 以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。依据美国国立癌症研究所药物毒性评价标准（NCI-CTCAE）3.0对中性粒细胞减少、腹泻进行评价。

1. 4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 UGT1A1*28多态性与伊立替康不良反应的关系 62例患者中发生3～4级中性粒细胞减少的患者为9例， 其中（TA）6/（TA）6野生型4例， （TA）6/（TA）7杂合突变型4例， （TA）7/（TA）7纯合突变型1例， 差异有统计学意义（P<0.05）；发生3～4级延迟性腹泻的患者为8例， 其中（TA）6/（TA）6野生型2例， （TA）6/（TA）7杂合突变型5例， 差异有统计学意义（P<0.05）。

2. 2 UGT1A1*28基因多态性与伊立替康疗效的关系 62例患者中TA6/6野生型患者CR 0例， PR 15例， SD 21例， PD 11例， RR 31.3%， DCR 75.0%， 中位进展时间（mTTP）（11.03±5.24）周， 中位生存期（mOS）（24.72±5.68）周， 突变型患者（杂合突变型+纯合突变型）CR 0例， PR 4例， SD 5例， PD 4例， RR 28.6%， DCR 71.4%， mTTP（11.58±7.14）周， mOS（23.66±5.61）周， RR、DCR、mTTP、mOS差异均无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

伊立替康首批的适应证为晚期结直肠癌， 目前已广泛应用于消化道肿瘤、肺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤。该药进入体内后转化为活性代谢产物SN-38， 后者被UGT1A1灭活后进入肠道， 又在肠道内再次转换为SN-38， 引发肠黏膜损伤甚至迟发性腹泻。UGT1A1为其在体内代谢失活的关键酶， 该酶的功能及其基因多态性与伊立替康的毒性、疗效密切相关。

UGT1A1基因突变可达60多种， 其中研究最多的一种是UGT1A1*28， 有（TA）6/（TA）6野生型、（TA）6/（TA）7杂合突变型、（TA）7/（TA）7纯合突变型三种。根据药代动力学， 突变型患者尤其是纯合突变的患者发生不良反应的风险高于野生型患者， 大量研究都表明UGT1A1*28突变与伊立替康毒副反应具有统计学相关性。本研究中， UGT1A1*28 基因突变的患者应用伊立替康后3～4级的延迟性腹泻和中性粒细胞减少发生率均高于野生型患者， 且差异有统计学意义（P<0.05）。

UGT1A1基因启动子的多态性与伊立替康化疗的关系， 国内外的多项研究均显示两者之间无相关性。在相关学者的研究中， 野生型和突变型患者在治疗有效率方面差异无统计学意义（P=0.09<0.05）， 但是他们观察到野生型患者的生存期有延长的趋势。出现这种现象的原因可能是在突变型患者中因严重腹泻导致伊立替康剂量降低的缘故。相关学者在研究中选用了不同的含伊立替康方案， 其结果显示TA6/TA6野生型与TA6/TA7、TA7/TA7突变型在伊立替康化疗疗效方面的差异无统计学意义（P>0.05）。本研究中， 应用伊立替康二线治疗的小细胞肺癌患者的有效率、疾病控制率、疾病进展时间、生存时间， UGT1A1*28野生型和突变型之间的差异均无统计学意义（P>0.05）， 与国内外报道结果一致[5]。

综上所述， UGT1A1*28 基因多态性有利于预测伊立替康的不良反应， 尚缺乏明确的证据预测疗效， 联合检测UGT1A1多基因多态性是否可预测疗效有待进一步临床研究。

参考文献

[1] 李子明， 唐晓春， 陈智伟. 伊立替康在广泛期小细胞肺癌化疗中的应用.肿瘤， 2009（7）：696-699.

[2] 彭巍， 冯国生. 小细胞肺癌维持治疗的研究进展.中国临床新医学， 2012（8）：39.

[3] 石磊.洛铂联合伊立替康治疗复发或进展广泛期小细胞肺癌的临床观察.遵义医学院， 2012.

[4] 徐舒， 马振， 赵永心， 等. 洛铂联合伊立替康治疗复治性小细胞肺癌的临床研究.临床肿瘤学杂志， 2010， 15（7）：640.

[5] 苗茜， 姜丽岩， 牛艳洁， 等. 97例小细胞肺癌预后的多因素分析.中国癌症杂志， 2008（10）：765-769.

[收稿日期：2015-09-01]